新規リゾホスファチジン酸受容体群による病態制御機構の解明

• Project Area: Machineries of bioactive lipids in homeostasis and diseases
• Project/Area Number: 25116703
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 石井 聡 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10300815)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000); Fiscal Year 2014: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000); Fiscal Year 2013: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
• Keywords: LPA / 骨髄抑制 / 造血ニッチ / 受容体

Outline of Annual Research Achievements

本研究で使用しているマウスと同じC57BL/6N遺伝背景を持つコンジェニックマウスであるLy5.1マウスより骨髄を採取した。これを野生型またはLPA4欠損レシピエントマウスに移植し、キメラマウスを作製した。これらキメラマウスに5-FUの投与を行い一時的な骨髄抑制ストレスを誘導したところ、野生型レシピエントマウスと比較してLPA4欠損レシピエントマウスは致死率が有意に高かった。一方、野生型またはLPA4欠損マウス由来の骨髄をLy5.1マウスに移植したキメラマウスでは、5-FUへの感受性に違いは認められなかった。以上の結果は骨髄造血細胞ではなく間質細胞が5-FUへの感受性を制御することを示唆しており、骨髄におけるLPA4の発現が血球系細胞よりもCD45-Ter119-CD31-間質細胞、特にPDGFRα+間葉系幹細胞で格段に高いことと矛盾しなかった。以上の結果から、間質細胞に発現するLPA4が造血幹細胞ニッチの機能をもたらす可能性が考えられた。
骨髄抑制ストレス後の回復期において骨髄間質細胞が産生するSCF等のサイトカインは造血回復のための重要な因子である。5-FUを投与したマウス骨髄の細胞外液（組織間液）に含まれるSCF濃度は野生型マウスに比べLPA4欠損マウスで有意に低かった。また、培養したマウス骨髄由来の間質細胞でも、SCF mRNAの発現レベルが野生型マウスに比べLPA4欠損マウスで有意に低かった。以上の結果は、PDGFRα+間葉系幹細胞においてLPA4はSCFの産生を制御することによって、造血に寄与する可能性が考えられた。
LPA4はGα12/13やGαqと共役することが知られているが、SCFの発現を調節する細胞内シグナルの解明は今後の課題と考える。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A platelet-activating factor (PAF) receptor deficiency exacerbates diet-induced obesity but PAF/PAF receptor signaling does not contribute to the development of obesity-induced chronic inflammation. (2015)
  • Author(s): Yamaguchi, M., Matsui, M., Higa, R., Yamazaki, Y., Ikari, A., Miyake, M., Miwa, M., Ishii, S., Sugatani, J., and Shimizu, T.
  • Journal Title: Biochem. Pharmacol. Volume: 93 Issue: 4 Pages: 482-495
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2014.12.022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The atypical N-glycosylation motif, Asn-Cys-Cys, in human GPR109A is required for normal cell surface expression and intracellular signaling (2015)
  • Author(s): Yasuda, D., Imura, Y., Ishii, S., Shimizu, T., and Nakamura, M.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 2412-2422
  • DOI: 10.1096/fj.14-267096
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of interleukin-1β production by extracellular acidification through the TDAG8/cAMP pathway in mouse microglia. (2014)
  • Author(s): Ye Jin, Koichi Sato, Ayaka Tobo, Chihiro Mogi, Masayuki Tobo, Naoya Murata, Satoshi Ishii, Dong-Soon Im and Fumikazu Okajima
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 129(4) Issue: 4 Pages: 683-695
  • DOI: 10.1111/jnc.12661
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Interplay between CXCR2 and BLT1 facilitates neutrophil infiltration and resultant keratinocyte activation in a murine model of imiquimod-induced psoriasis (2014)
  • Author(s): Sumida, H., Yanagida, K., Kita, Y., Abe, J., Matsushima, K., Nakamura, M., Ishii, S., Sato, S., and Shimizu, T.
  • Journal Title: J. Immunol Volume: 192 Issue: 9 Pages: 4361-4369
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302959
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lysophospholipid acyltransferases mediate phosphatidylcholine diversification to achieve the physical properties required in vivo (2014)
  • Author(s): Takeshi Harayama, Miki Eto, Hideo Shindou, Yoshihiro Kita, Eiji Otshubo, Daisuke Hishikawa, Satoshi Ishii, Kenji Sakimura, Masayoshi Mishina and Takao Shimizu
  • Journal Title: Cell Metabolism Volume: 20 Issue: 2 Pages: 295-305
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.05.019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antiobese function of platelet-activating factor : increased adiposity in platelet-activating factor receptor-deficient mice with age (2014)
  • Author(s): Sugatani, J., Sadamitsu, S., Yamaguchi, M., Yamazaki, Y., Higa, R., Hattori, Y., Uchida, T., Ikari, A., Sugiyama, W., Watanabe, T., Ishii, S., Miwa, M., and Shimizu, T
  • Journal Title: FASEB J Volume: 28 Issue: 1 Pages: 440-452
  • DOI: 10.1096/fj.13-233262
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TDAG8 activation inhibits osteoclastic bone resorption (2014)
  • Author(s): Hikiji, H., Endo, D., Horie, K., Harayama, T., Akahoshi, N., Igarashi, H., Kihara, Y., Yanagida, K., Takeda, J., Koji, T., Shimizu, T., and Ishii, S
  • Journal Title: FASEB J Volume: 28 Issue: 2 Pages: 871-879
  • DOI: 10.1096/fj.13-233106
  • Peer Reviewed
• [Presentation] LPA4 functions as a crucial regulator of mesenchymal cells (2015)
  • Author(s): Satoshi Ishii, Hidemitsu Igarashi, Keisuke Yanagida, and Takao Shimizu
  • Organizer: 6th International Conference on PLA2 and lipid mediators
  • Place of Presentation: 新宿京王プラザホテル
  • Year and Date: 2015-02-10
  • Invited
• [Presentation] 骨髄造血幹細胞ニッチにおけるリゾホスファチジン酸受容体LPA4の機能解析 (2014)
  • Author(s): 五十嵐秀光, 石井聡
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-17
• [Presentation] Roles of lysophosphatidic acid receptor LPA4 in diet-induced obesity and insulin resistance
  • Author(s): Yanagida, K., Kubota, N., Kadowaki, T., Shimizu, T., and Ishii, S.
  • Organizer: FASEB Summer Research Conference / Lysophospholipid and Other Related Mediators -From Bench to Clinic
  • Place of Presentation: Niseko, Japan
• [Presentation] 内蔵脂肪型肥満/インスリン抵抗性の進行におけるリゾホスファチジン酸受容体LPA4の関与
  • Author(s): 柳田圭介、窪田直人、門脇孝、清水孝雄、石井聡
  • Organizer: 第55回脂質生化学会
  • Place of Presentation: 松島
  • Invited
• [Presentation] 骨髄造血幹細胞の維持と分化におけるリゾホスファチジン酸受容体LPA4の機能解析
  • Author(s): 五十嵐秀光、石井聡
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Remarks] 秋田大学大学院医学系研究科生体防御学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~bougyo/Home.html
• [Remarks] 秋田大学大学院医学系研究科生体防御学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~bougyo/Home.html