パルミトイル化によるタンパク質機能調節と病態の分子機構

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 25117701
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 木原 章雄 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (50333620)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2014: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2013: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 脂質 / スフィンゴ脂質 / 脂質修飾 / パルミトイル化 / ゲラニルゲラニル化 / アルデヒドデヒドロゲナーゼ / 翻訳後修飾 / プロテインアシルトランスフェラーゼ / Gタンパク質共役型受容体 / タンパク質

Outline of Annual Research Achievements

タンパク質の翻訳後修飾の１つに脂質修飾がある。脂質修飾の中でも多くのタンパク質に見られるものとして，パルミトイル化，ミリストイル化，プレニル化（ファルネシル化とゲラニルゲラニル化），GPIアンカーが挙げられる。我々はこれまで，パルミトイル化を触媒するパルミトイルトランスフェラーゼ（DHHC1-22，24）の解析やスフィンゴシン1-リン酸受容体及び脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼALDH3B1のパルミトイル化の解析を行ってきた。本研究ではALDH3B1以外のALDH3Bファミリーメンバー（ALDH3B2及びALDH3B3）の脂質修飾の有無とその役割の解析を行った。我々はALDH3Bファミリーメンバーがいずれも長鎖アルデヒドに対して高い活性を示すことを明らかにした。長鎖アルデヒドはスフィンゴ脂質の構成成分である長鎖塩基の代謝過程において産生され，ALDH3A2及びALDH3Bファミリーメンバーが代謝に関与している。我々はALDH3BファミリーメンバーがいずれもC末端のシステイン残基でゲラニルゲラニル化を受けていること，ALDH3B1のみがパルミトイル化も受けていることを見出した。ALDH3Bファミリーメンバーのゲラニルゲラニル化は長鎖アルデヒドに対する活性と膜局在に重要な役割を果たしていた。また，我々はALDH3B1とALDH3B3は細胞膜に局在しており，ALDH3B2は脂肪滴に局在していることを明らかにした。さらに我々はゲラニルゲラニル化以外に重要な残基として，ALDH3B3の細胞膜局在に働くC末端近傍のアルギニン残基，ALDH3B2の脂肪滴局在に働く２つのトリプトファン残基を同定した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Mouse aldehyde dehydrogenase ALDH3B2 is localized to lipid droplets via two C-terminal tryptophan residues and lipid modification. (2015)
  • Author(s): Kitamura T, Takagi S, Naganuma T, Kihara A
  • Journal Title: Biochem J Volume: 465 Issue: 1 Pages: 79-87
  • DOI: 10.1042/bj20140624
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] スフィンゴ脂質の代謝と関連疾患 (2014)
  • Author(s): 木原章雄
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 248 Pages: 1112-1118
• [Journal Article] Substrate specificity, plasma membrane localization, and lipid modification of the aldehyde dehydrogenase ALDH3B1 (2013)
  • Author(s): Kitamura T, Naganuma T, Abe K, Nakahara K, Ohno Y, Kihara A
  • Journal Title: Biochimica et biophysica acta Volume: 1831 Issue: 8 Pages: 1395-1401
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2013.05.007
  • NAID: 120005316992
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Regulation of fatty aldehyde dehydrogenases by lipid modification (2015)
  • Author(s): Kihara A
  • Organizer: International symposium on protein modification in pathogenic dysregulation of signaling
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-01-23 – 2015-01-24
  • Invited
• [Presentation] 脂肪族アルデヒド脱水素酵素Aldh3bファミリーの活性と細胞内局在 (2014)
  • Author(s): 北村拓也, 永沼達郎, 木原章雄
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] パルミトイルトランスフェラーゼによる蛋白質の機能制御機構解析 (2014)
  • Author(s): 大野祐介, 小潟廉, 石富暁博, 樫尾睦, 山崎勇貴, 木原章雄
  • Organizer: 「修飾シグナル病」第3回若手ワークショップ
  • Place of Presentation: 湯河原温泉ホテルあかね（神奈川県足柄下郡）
  • Year and Date: 2014-09-30 – 2014-10-02
• [Presentation] 脂肪滴に局在する脂肪族アルデヒド脱水素酵素Aldh3b2の解析 (2014)
  • Author(s): 北村拓也, 永沼達郎, 木原章雄
  • Organizer: 日本生化学会北海道支部第51回支部例会
  • Place of Presentation: 北海道大学（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2014-07-18
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html
• [Remarks] 論文紹介
  • URL: http://www.usaco.co.jp/article/index.html#category=,&keyword=&page_custom=1
• [Remarks] 北海道大学薬学研究院生化学研究室
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html