Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Lrp4は骨形成や神経筋シナプス（NMJ）形成などに重要な受容体分子であり、その異常は硬結性骨化症やCenani-Lenz合指症の原因となる。他方、代表者らは重症筋無力症の新規の病原性自己抗体として抗Lrp4抗体を発見すると共に、当該分子の細胞表面への局在制御に関わる糖鎖修飾と会合分子、並びに細胞内領域の複数のリン酸化修飾部位の解明に成功した。そこで、本研究では、Lrp4 分子の翻訳後修飾の解明と、それらの翻訳後修飾に制御されるシグナル経路の同定や統合的な理解を通じて骨化症、合指症や筋無力症等の疾患における Lrp4 分子の修飾異常シグナルの解明を目指した。初年度の研究においては、Lrp4結合分子として独自に発見したMesdc2の機能解析を進め、それがLrp4の糖鎖修飾と筋管細胞の細胞膜表面での発現に不可欠の因子であることを解明した。さらに、Lrp4が運動神経由来因子であるAgrinとの結合を介して、NMJの後シナプス分化に必須の役割を担っていることを勘案し、当該分化誘導系におけるMesdc2の役割を検討した。その結果、Mesdc2のノックダウンがAgrin刺激による後シナプス分化を有意に阻害することを解明した。そこで、本年度の研究では、Lrp4の糖鎖修飾部位の同定と各修飾部位のシグナル伝達時における意義、並びにLrp4関連疾患におけるMesdc2の異常に関する研究を進めた。すでに、Lrp4の複数の糖鎖修飾部位（候補部位を含む）の欠失変異体を作成し、それを発現する培養筋管細胞を樹立するとともに、NMJの後シナプス分化誘導に重要と思われる修飾部位を絞り込んだ。引き続き、それらの詳細に及ぶ検証実験と、硬結性骨化症やCenani-Lenz合指症との関連に関する研究を進めている。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Genes to Cells
Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 670-676
10.1111/gtc.12370
J. Biol. Chem.
Volume: 289 Issue: 8 Pages: 5051-5060
10.1074/jbc.m113.520148
FEBS Lett.
Volume: 587 Issue: 23 Pages: 3749-3754
10.1016/j.febslet.2013.10.001
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/home.html
