概日リズムの外環境への応答における時計蛋白質の翻訳後修飾の役割

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 25117713
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 平山 順 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (90510363)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000); Fiscal Year 2014: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2013: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
• Keywords: 概日リズム / 時計蛋白質 / 翻訳後修飾

Outline of Annual Research Achievements

ヒトを含む多くの生物は、睡眠/覚醒やホルモン分泌といった生理機能の日周期を外環境周期に同調させることで恒常性を維持している。この生理機能の日周的な変動は概日リズムと呼ばれ生物に内在する約24時間の周期性を有するフィードバックループ（分子時計）により形成される。マウスなどのモデル生物やヒトを対象とした解析により、分子時計の周期性制御や外環境周期への同調機構の異常が、発癌、代謝異常、躁鬱病などの疾患の病態に関連することが報告されている。現在までの研究は、細胞レベルの解析から、哺乳動物培養細胞を用いた解析より分子時計制御におけるSumo化、アセチル化、およびリン酸化といった翻訳後修飾を介した時計蛋白質の機能調節の重要性を見出してきた。特に、ストレス応答性MKK7シグナル経路が分子時計制御因子のリン酸化を介して、分子時計の周期を制御することを見出している。
行動リズムといった個体レベルの概日リズムは脳の視交叉上核に存在する分子時計（中枢時計）により制御される。興味深いことに、視交叉上核においてMKK7シグナルは恒常的に活性化されており、またこの活性化が日周変動することが報告されている。この背景より、本研究は、MKK7シグナルが中枢時計制御を担う可能性を考え、神経成熟後の神経細胞特異的にMkk7を欠損するマウスを作出した。このマウスの行動解析を行った結果、リズム周期の伸長が観察され、MKK7シグナルが個体レベルの概日リズム制御に関わることが強く示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The PDZ-binding motif of Yes-associated protein is required for its co-activation of TEAD-mediated CTGF transcription and oncogenic cell transforming activity. (2014)
  • Author(s): Shimomura T, Miyamura N, H ata S, Miura R, Hirayama J, N ishina H
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communi cations Volume: 443 Issue: 3 Pages: 917-923
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Linking oxygen to time: The bidirectional interaction between the hypoxic signaling pathway and the circadian clock. (2013)
  • Author(s): Egg M, Koblitz L, Hirayama J et al.
  • Journal Title: Chronobiol. Int. Volume: 30 Issue: 4 Pages: 510-529
  • DOI: 10.3109/07420528.2012.754447
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ゼブラフィッシュ概日リズムの光同調を担うシグナル経路の解析 (2014)
  • Author(s): 平山順、川原敦雄、仁科博史
  • Organizer: 第21回日本時間生物学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡 九州大学医学部 百年講堂
  • Year and Date: 2014-11-07 – 2014-11-09
• [Presentation] Study on a light signaling pathway for circadian entrainment in zebrafish (2014)
  • Author(s): 平山順、川原敦雄、仁科博史
  • Organizer: 20th Japanese Medaka and Zebrafish Meeting
  • Place of Presentation: 東京、慶應義塾大学薬学部 芝共立キャンパス
  • Year and Date: 2014-09-20 – 2014-09-21
• [Remarks] 東京医科歯科大学難治疾患研究所 発生再生生物学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/dbio/
• [Remarks] 東京医科歯科大学難治疾患研究所 発生再生生物学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/dbio/index.html