ミトコンドリアオートファジー制御機構とその破綻による病態解明

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 25117714
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 神吉 智丈 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50398088)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2014: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2013: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: ミトコンドリア / オートファジー / ミトコンドリアオートファジー / シグナル経路

Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリアはATP産生時に活性酸素を放出しており、ミトコンドリア自身が酸化傷害を受けて機能不全に陥りやすい。最近の研究から、オートファジーがこの様に機能不全に陥ったミトコンドリアを選択的に分解することで、ミトコンドリア恒常性を維持しているということが明らかになってきた。この現象は、ミトコンドリアオートファジー（マイトファジー）と呼ばれている。マイトファジーは家族性パーキンソン病の原因因子であるParkinやPINK1とも関連することが明らかにされており、非常に注目されているものの、不明な点も多い。特に、マイトファジーの誘導に関わるシグナル経路はほとんど解明されていない。本研究課題では、出芽酵母やヒト培養細胞を用いて、マイトファジー誘導制御に関連するシグナル経路を解明し、その破綻が生体に及ぼす影響を明らかにすることを目的としている。平成25年度では、主に出芽酵母を用いた研究を行い、既にマイトファジー誘導に関連することを明らかにしていたMAPキナーゼHog1の下流でカゼインキナーゼ２（CK2)がマイトファジー必須う因子であるミトコンドリア外膜タンパク質Atg32を直接リン酸化することでマイトファジーを制御していることを明らかにした。平成26年度は、さらにAtg32の発現制御に係る検討を行い、Atg32の発現は、Ume6-Sin3-Rpd3複合体が抑制しており、さらにこの複合体はTORの下流で制御されていることを明らかにした。また、ヒト培養細胞での実験では、出芽酵母と同様にMAPキナーゼがマイトファジー誘導に重要であり、p38とErk2及びその上流のシグナル経路がマイトファジーに必要であることを解明した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Mitophagy is primarily due to alternative autophagy and requires MAPK1 and MAPK14 signaling pathway. (2015)
  • Author(s): Hirota, Y.,Yamashita, S., Kurihara, Y., Jin, X., Aihara, M., Saigusa, T., Kang, D., and Kanki, T.
  • Journal Title: Autophagy Volume: 11 Issue: 2 Pages: 332-43
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1023047
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mitophagy in yeast: Molecular mechanisms and physiological role. (2015)
  • Author(s): Kanki T, Furukawa K, Yamashita SI.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta. Volume: 印刷中 Issue: 10 Pages: 2756-2765
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2015.01.005
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tor and the Sin3-Rpd3 complex regulate expression of the mitophagy receptor protein Atg32 in yeast. (2014)
  • Author(s): Aihara M, Jin X, Kurihara Y, Yoshida Y, Matsushima Y, Oku M, Hirota Y, Saigusa T, Aoki Y, Uchiumi T, Yamamoto T, Sakai Y, Kang D, Kanki T.
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 127 Pages: 3184-96
  • DOI: 10.1242/jcs.153254
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Assays for autophagy II: Mitochondrial autophagy. (2014)
  • Author(s): Kanki T, Okamoto K.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 1163 Pages: 165-173
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-0799-1_11
  • ISBN: 9781493907984, 9781493907991
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Casein kinase 2 is essential for mitophagy. (2013)
  • Author(s): Kanki T., Kurihara Y., Jin X., Goda T., Ono Y., Aihara M., Hirota Y., Saigusa T., Aoki Y., Uchiumi T., Kang D.
  • Journal Title: EMBO reports Volume: 14巻 Issue: 9 Pages: 788-794
  • DOI: 10.1038/embor.2013.114
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutation and functional analysis of ABCC2/multidrug resistance protein 2 in a Japanese patient with Dubin-Johnson syndrome (2013)
  • Author(s): Uchiumi T, Tanamachi H, Kuchiwaki K, Kajita M, Matsumoto S, Yagi M, Kanki T, Kang D
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 43(5) Issue: 5 Pages: 569-75
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01103.x
  • NAID: 10031183491
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The signaling pathway regulating mitochondria autophagy (2015)
  • Author(s): Tomotake Kanki
  • Organizer: 2nd International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • Place of Presentation: 東大医科研
  • Year and Date: 2015-01-23 – 2015-01-24
  • Invited
• [Presentation] Signaling pathways regulating mitophagy in yeast (2014)
  • Author(s): Tomotake Kanki
  • Organizer: 2014 Northeastern Asian Symposium on Autophagy
  • Place of Presentation: Busan, Korea
  • Year and Date: 2014-12-18 – 2014-12-21
  • Invited
• [Presentation] Signaling pathways regulating mitochondria autophagy in yeast (2013)
  • Author(s): Kanki T.
  • Organizer: ASMRM2013
  • Place of Presentation: 韓国ソウル
  • Invited
• [Presentation] Mitophagy: selective degradation of mitochondria via autophagy (2013)
  • Author(s): Kanki T.
  • Organizer: THE FRONTIER OF MITOCHONDRIAL RESEARCH
  • Place of Presentation: 山形
  • Invited
• [Presentation] 出芽酵母におけるミトコンドリアオートファジーの制御機構 (2013)
  • Author(s): 神吉智丈
  • Organizer: 第65回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Invited
• [Book] Yeast Protocols, Third Edition (2014)
  • Author(s): Kanki T, Okamoto K
  • Publisher: Humana Press
• [Book] AUTOPHAGY, CANCER, OTHER PATHOLOGIES, INFLAMMATION, IMMUNITY, INFECTION AND AGING, VOLUME 4 (2014)
  • Author(s): Kukrihara U, Kanki T.
  • Publisher: Elsevier Inc.
• [Remarks] 新潟大学医学部機能制御学分野
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/mit/
• [Remarks] 新潟大学 自立・競争的環境で育てる若手研究者育成プログラム
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/tenure_track/researcher/kanki_tomotake.html