慢性腎臓病におけるp53の翻訳後修飾の関与

• Project Area: Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation
• Project/Area Number: 25117721
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 甲斐 広文 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (30194658)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2013: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: p53 / 慢性腎臓病

Outline of Annual Research Achievements

がん抑制遺伝子として知られるp53はユビキタスに発現する転写因子であり，多様な標的遺伝子発現制御を担うことで種々の外部刺激に対する細胞応答を誘導し，生体組織の恒常性維持に重要である．興味深いことに，ASマウスにおいて，病態進行に従い糸球体におけるp53タンパク質発現が低下していることが示された．そこで全身性p53欠損ASマウス (p53+/- or -/- AS) を作成し，p53+/+ ASマウスと病態を比較した結果，p53欠損によってタンパク尿，腎炎，腎線維化病態が顕著に促進されることが見出された．また，p53欠損によりASマウス糸球体における細胞性半月体形成が促進されたことから，podocyte増殖に関与することが示唆されたため，p53のpodocyteにおける機能を調べた. マウスポドサイト細胞株，初代培養糸球体上皮細胞を用いた検討の結果，p53はpodocyteの増殖・遊走を抑制し，またNephrinやPodocinなどのpodocyte機能遺伝子発現を正に制御し得ることが示された．そこでCRE-loxPシステムによりpodocyte特異的p53欠損ASマウスを作成し，病態を比較した結果，podocyte特異的p53欠損によってもAS病態が増悪すること，podocyteの増殖，足場構造の破綻，糸球体レベルでの遺伝子発現パターンの変化が生じることが示された．本結果より，podocyteにおけるp53がAS腎病態抑制的に働くことが示された. 　（本研究内容は腎臓学のトップジャーナルであるJASNに本年３月に受理された。）

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The transcription factor MEF/ELF4 is dually modulated by p53-MDM2 axis and MEF-MDM2 autoregulatory mechanism. (2014)
  • Author(s): Suico MA, Fukuda R, Miyakita R, Koyama K, Taura M, Shuto T, Kai H.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 289(38) Issue: 38 Pages: 26143-54
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.580209
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mild electrical stimulation at 0.1-ms pulse width induces p53 protein phosphorylation and G2 arrest in human epithelial cells. (2013)
  • Author(s): Fukuda ft, Suico MA, Koyama K, Omachi K, Kai Y, Matsuyama S, Mitsutake K, Taura M, Mo rino-Koga S, Shuto T, Kai H.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 288(22) Issue: 22 Pages: 16117-16126
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.442442
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 遺伝性腎疾患の発症機構に関わる新たな分子標的 (2015)
  • Author(s): Mary Ann Suico, 福田 亮介, 首藤 剛, 甲斐 広文
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
  • Invited
• [Presentation] Alport症候群の原因タンパク質COL4A5に注目した病態発症メカニズムの解明 (2015)
  • Author(s): 大町 紘平, 嘉村 美里, 寺本 啓祐, 福田 亮介, Mary Ann Suico, 首藤 剛, 甲斐 広文
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] Podocyte-p53 is essential to control the progression of hereditary renal disease Alport syndrome (2015)
  • Author(s): H. Kai
  • Organizer: ｢修飾シグナル病」第2回国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-01-23 – 2015-01-24
  • Invited
• [Presentation] Podocyte-specific p53 Deletion Promotes Alport Syndrome Progression by Enhancement of Podocyte Proliferation and Migration (2014)
  • Author(s): R. Fukuda, Y. Kai, K. Omachi, K. Motomura, T. Koga, K. Koyama, M. A. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • Organizer: Pharmacology 2014
  • Place of Presentation: London（UK）
  • Year and Date: 2014-12-16 – 2014-12-18
• [Presentation] Characterization of the Intracellular Behavior of COL4A5 and Clarification of Molecular Mechanism of Alport Syndrome. (2014)
  • Author(s): K. Omachi, M. Kamura, K. Teramoto, R. Fukuda, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • Organizer: The 2014 ascb/ifcb Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia（USA）
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-10
• [Presentation] 単球系細胞における新規抗炎症分子FAM105Aの同定及び機能解析 (2014)
  • Author(s): 福田 亮介, 横田 翼, 古賀 友昭, 小山 皓介, Mary Ann Suico, 首藤 剛, 甲斐 広文
  • Organizer: 第31回日本薬学会九州支部大会
  • Place of Presentation: 第一薬科大学（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [Presentation] 機能未知遺伝子FAM105Aの新規抗炎症制御分子としての可能性追求 (2014)
  • Author(s): 福田 亮介, 横田 翼, Mary Ann Suico, 首藤 剛, 古賀 友昭, 小山 皓介 , 甲斐 広文
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Alport症候群の原因タンパク質COL4A5に注目した病態発症メカニズムの解明 (2014)
  • Author(s): 大町 紘平, 嘉村 美里, 寺本 啓祐, 福田 亮介, Mary Ann Suico, 首藤 剛, 甲斐 広文
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Podocyte-specific p53 Deletion Promotes Alport Syndrome Progression by Enhancement of Podocyte Proliferation and Migration (2014)
  • Author(s): R. Fukuda, Y. Kai, K. Omachi, K. Motomura, T. Koga, K. Koyama, M. A. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • Organizer: The ASN Kidney Week 2014 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia（USA）
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [Presentation] 腎疾患におけるp53の病態生理学的役割と新たな病態進行抑制薬の開発に向けて (2014)
  • Author(s): 甲斐 広文, 福田 亮介, 大町 紘平, スイコ メリアン, 首藤 剛
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • Invited
• [Presentation] Crucial role of basal p53 in attenuation of inflammation and fibrosis in hereditary glomerular nephritis, Alport syndrome (2013)
  • Author(s): R. Fukuda, K. Koyama, T. Koga, Y. Kai, K. Omachi, K. Motomura, M. A. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • Organizer: 15th International congress of immunology
  • Place of Presentation: Mico Milano Congressi, Milano, ITALY
• [Remarks] 熊本大学大学院薬学教育部 遺伝子機能応用学研究室
  • URL: http://molmed730.org/index.html