白血病クラスI変異による細胞分化異常におけるmTORC1活性の機能解析

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 25118710
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 星居 孝之 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (20464042)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: mTORC1 / 細胞分化

Research Abstract

本研究課題では細胞分化におけるmTORC1活性の機能を解明することを主題としている。本年度はRASの恒常的な活性化が誘導可能なLSL-KrasG12DマウスとmTORC1の完全な活性欠損が誘導可能なRaptorflマウスを組み合わせて、RAS活性時に生じるT細胞・骨髄球細胞の分化異常におけるmTORC1の機能解明を中心に研究を行った。また、Rhebflマウスの解析から、造血細胞分化への影響について解析を行った。さらに、アミノ酸によるmTORC1制御経路にて重要な因子として知られるRag経路の阻害を試み、骨髄球細胞に対する影響の評価を行った。
造血細胞での恒常的なRASの活性化は、骨髄球細胞の増加を特徴とする骨髄増殖性疾患と、T細胞白血病の原因となる。Raptor欠損下では骨髄球の増多は抑制されず、予想外なことに前駆細胞・単球様細胞のさらなる増加が観察された。対照的にRaptor欠損は胸腺でのT細胞発生を早期に停止させることを見いだした。Raptorによる細胞周期停止の効果はT細胞特異的であり、Raptor欠損T前駆細胞ではT細胞の細胞周期制御に必須であることが報告されているCyclinD2, D3, CDK6蛋白の減少が認められた。mTORC1はT細胞特異的な細胞周期制御分子であり、このことが分化段階と強い相関を示す原因であると示唆された。また、Raptor欠損と同じくmTORC1欠損モデルとして知られているRheb欠損マウスではT細胞の明らかな異常は観察されなかった。Rheb非依存的な経路の阻害方法としてDominant-negative formのRagを発現誘導可能なベクターを構築したが、mTORC1活性に対する影響は観察されなかった。以上の結果から、新たなmTORC1制御機構の解明が分化段階におけるmTORC1機能の多様化を説明する上で重要となることが示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Loss of Tsc1 accelerates malignant gliomagenesis when combined with oncogenic signals. (2014)
  • Author(s): Yamada D, Hoshii T, Tanaka S, Hegazy AM, Kobayashi M, Tadokoro Y, Ohta K, Ueno M, Ali MAE, Hirao A.
  • Journal Title: J Biochem. Volume: 155 Issue: 4 Pages: 227-33
  • DOI: 10.1093/jb/mvt112
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolic regulation of osteoclast differentiation and function (2013)
  • Author(s): Indo Y, Takeshita S, Ishii K, Hoshii T, Aburatani H, Hirao A, Ikeda K
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: 28 Issue: 11 Pages: 2392-2399
  • DOI: 10.1002/jbmr.1976
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Abundant nucleostemin expression supports the undifferentiated properties of germ cell tumors (2013)
  • Author(s): Uema, N., Ooshio, T., Harada, K., Naito, M., Naka, K., Hoshii, T., Tadokoro, Y., Ohta, K., Ali, M.A., Katano, M., Soga, T., Nakanuma, Y., Okuda, A., Hirao, A.
  • Journal Title: Am. J. Pathol. Volume: 183 Issue: 2 Pages: 592-603
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.04.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy. (2013)
  • Author(s): Ichimura, Y., Waguri, S., Sou, Y., Kageyama, S., Hasegawa, J., Ishimura, R., Saito, T., Yang, Y., Kouno, T., Fukutomi, T., Hoshii, T., Atsushi, H., Takagi, K., Mizushima, T., Motohashi, H., Lee, M-S., Yoshimori, T., Tanaka, K., Yamamoto, M., and Komatsu, K.
  • Journal Title: Mol Cell Volume: 51 Issue: 5 Pages: 618-631
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of mTOR complex 1 induces developmental blockage in early T-lymphopoiesis and eradicates T-cell acute lymphoblastic leukemia cells. (2013)
  • Author(s): Hoshii T, Kasada A, Hatakeyama T, Ohtani M, Tadokoro Y, Naka K, Ikenoue T, Ikawa T, Kawamoto H, Fehling HJ, Araki K, Yamamura K, Matsuda S, Hirao A
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 111 Issue: 10 Pages: 3805-3810
  • DOI: 10.1073/pnas.1320265111
  • Peer Reviewed
• [Presentation] mTORC1 is essential for propagation of earliest T lineage-committed cell in normal lymphopoiesis and leukemogenesis (2013)
  • Author(s): 星居孝之、笠田篤郎、平尾敦
  • Organizer: 第11回幹細胞シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学伊藤国際学術センター（東京都）
• [Presentation] T細胞発生と急性Tリンパ性白血病におけるmTORC1の機能解析 (2013)
  • Author(s): 星居孝之
  • Organizer: 平成25年度がん若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科グランドホテル滝の湯（長野県）
• [Presentation] mTORC1 is essential for T lineage-committed cell in normal lymphopoiesis and leukemogenesis (2013)
  • Author(s): 星居孝之、笠田篤郎、大谷真志、池上恒雄、伊川友活、河本宏、荒木喜美、山村研一、松田達志、平尾敦
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸文館・ロイトン札幌・札幌市教育分化会館（北海道）
• [Presentation] mTORC1 inactivation prevents and eradicates acute lymphoblastic T-cell leukemia (2013)
  • Author(s): Takayuki Hoshii, Atuo Kasada, Tomoki Hatakeyama, Masashi Ohtani, Yuko Tadokoro, Kazuhito Naka, Tsuneo Ikenoue, Tomokatsu Ikawa, Hiroshi Kawamoto, Asushi Iwama, Kimi Araki, Ken-ichi Yamamura, Satoshi Matsuda, Atsushi Hirao
  • Organizer: 2013 ASH annual meeting and exposition
  • Place of Presentation: New Orleans, LA (USA)
• [Remarks] 金沢大学がん進展制御研究所遺伝子・染色体構築研究分野ホームページ
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/hirao-hp/index.html
• [Remarks] 金沢大学がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/%7Eganken/