形質細胞分化運命決定におけるMAPKシグナルの役割とその破綻によるリンパ腫発症

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 25118711
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 早川 文彦 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (30402580)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2013: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: リンパ球分化 / 免疫学 / シグナル伝達 / 分子生物学 / タンパク翻訳後修飾 / 形質細胞分化 / PAX5 / B細胞受容体シグナル / 蛋白翻訳後修飾

Outline of Annual Research Achievements

B細胞の終末分化である形質細胞分化は、胚中心B細胞において抗原とB cell receptor (BCR)の遭遇を契機として、そこまでのB細胞分化を牽引してきたPAX5とその後の形質細胞分化を担うBLIMP1が入れ替わる事により開始される。本研究はこの分子的な機序を明らかにすることで、成熟B細胞から形質細胞への分化という運命決定におけるBCRシグナルの役割を明らかにする事を目的として行われた。
BCRシグナルの重要な構成キナーゼであるSyk, Btk, Akt, によるPAX5のリン酸化をin vitroで検討しSykがPAX5をチロシンリン酸化する事を発見し、そのリン酸化部位を同定した。293T細胞内でSykとPAX5の共発現はPAX5チロシンリン酸化を誘導した。PAX5はNFκBによるBLIMP1発現誘導を抑制する作用があるが、レポータージーンアッセイではSyk共発現によりPAX5によるBLIMP1発現抑制が解除され、リン酸化チロシン変異PAX5を用いるとこの解除が起こらなかった。更に胚中心B細胞細胞株であるRamos細胞ではBCR刺激がPAX5チロシンリン酸化を介してBLIMP1の発現を上昇させていた。
我々は以前にMAPキナーゼによるPAX5のセリンリン酸化が同様の効果を示すことを報告しているが、今回発見したチロシンリン酸化とセリンリン酸化は協調的に作用してPAX5によるBLIMP1発現抑制の解除に作用していることをレポータージーンアッセイとRamos細胞のBCRを刺激することの両方のシステムで確認した。これらのことから、BCRシグナルにおいてSykとMAPキナーゼが協調的に働き、PAX5の機能を抑制する事でBLIMP1の発現を誘導し、形質細胞分化の契機となっている事が示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Anti-cancer fatty-acid derivative induces autophagic cell death through modulation of PKM isoforms expression profile mediated by bcr-abl in chronic myeloid leukemia. (2015)
  • Author(s): Shinohara H, Taniguchi K, Kumazaki M, Yamada N, Ito Y, Otsuki Y, Uno B, Hayakawa F, Minami Y, Naoe T, Akao Y.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 360 Issue: 1 Pages: 28-38
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2015.01.039
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. (2014)
  • Author(s): Hayakawa F, Sakura T, Yujiri T, Kondo E, Fujimaki K, Sasaki O, Miyatake J, Handa H, Ueda Y, Aoyama Y, Takada S, Tanaka Y, Usui N, Miyawaki S, Suenobu S, Horibe K, Kiyoi H, Ohnishi K, Miyazaki Y, Ohtake S, Kobayashi Y, Matsuo K, Naoe T
  • Journal Title: Blood Cancer Journal Volume: 4 Issue: 10 Pages: 252-252
  • DOI: 10.1038/bcj.2014.72
  • NAID: 120006987091
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Development of acute pure red cell aplasia after deferasirox administration in two cases of myelodysplastic syndrome. (2014)
  • Author(s): Hayakawa F, Tomita A, Naoe T
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 55 Pages: 445-449
  • NAID: 130004920671
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel STAT inhibitor, OPB-31121, has a significant antitumor effect on leukemia with STAT-addictive oncokinases (2013)
  • Author(s): Fumihiko Hayakawa, Keiki Sugimoto, Yasuo Harada, Norikazu Hashimoto, Naoto Ohi, Shingo Kurahashi, Tomoki Naoe
  • Journal Title: Blood Cancer Journal Volume: 3 Issue: 11 Pages: e166-e166
  • DOI: 10.1038/bcj.2013.63
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GATA2 zincfinger2mutationfoundinacutemyeloidleukemia impairs myeloiddifferentiation (2013)
  • Author(s): Keiko Niimi, Hitoshi Kiyoi, Yuichi Ishikawa, Fumihiko Hayakawa, Shingo Kurahashi, Rika Kihara, Akihiro Tomita, Tomoki Naoe
  • Journal Title: Leukemia ResearchReports Volume: 2 Issue: 1 Pages: 21-25
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2013.02.002
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PAX5 tyrosine phosphorylation by Syk co-operatively works with its serine phosphorylation by ERK1/2 and cancels PAX5-dependent repression of BLIMP1: a mechanism of antigen-triggering plasma cell differentiation through B cell receptor signal. (2014)
  • Author(s): Inagaki Y, Hayakawa F, Imoto N, Morishita T, Naoe T, Kiyoi H.
  • Organizer: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting.
  • Place of Presentation: San Francisco, USA
  • Year and Date: 2014-12-05 – 2014-12-09
• [Presentation] PAX5-PML induces pro B acute lymphoblastic leukemia in mice. (2014)
  • Author(s): moto N, Kurahashi S, Hayakawa F, Yasuda T, Sugimoto K, Tsuzuki S, Naoe T, Kiyoi H.
  • Organizer: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting.
  • Place of Presentation: San Francisco, USA
  • Year and Date: 2014-12-05 – 2014-12-09
• [Presentation] AYA ALL に対する小児プロトコールの有効性と認容 の検討：JALSG ALL202-U 研究より (2014)
  • Author(s): 早川文彦
  • Organizer: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡山県岡山市 岡山コンベンションセンター
  • Year and Date: 2014-11-28
  • Invited
• [Presentation] B細胞受容体シグナルによるチロシンリン酸化を介したPAX5の機能調節 (2014)
  • Author(s): 稲垣祐一郎 早川文彦 清井仁
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪府大阪市 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group (2014)
  • Author(s): Fumihiko Hayakawa
  • Organizer: The 5th JSH International Symposium
  • Place of Presentation: 静岡県浜松市 アクトシティ浜松コングレスセンター
  • Year and Date: 2014-05-23 – 2014-05-24
  • Invited
• [Presentation] PAX5-PML induces pro B acute lymphoblastic leukemia in mice (2013)
  • Author(s): 井本直人 倉橋信悟 早川文彦 安田貴彦 杉本慶樹 都築忍 直江知樹
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌 札幌市