白血病幹細胞生成過程の統合オミクス解析

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 25118712
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 野阪 哲哉 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30218309)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 白血病 / 白血病幹細胞 / MLL-ENL / PLZF / MLL

Outline of Annual Research Achievements

我々が独自に開発したMLL-ENL誘導発現型トランスジェニックマウスを用いた実験により、予後不良型の急性前骨髄球性白血病において見られるPLZF-RAR alpha融合遺伝子の前半部分であるPLZF遺伝子が白血病幹細胞生成において重要な役割を担うことがわかったが、今年度はPLZF下流遺伝子として新たに同定した遺伝子Xの詳細な解析を行った。
遺伝子Xは遺伝子ファミリーを形成し、細胞質から核に移行して機能を発揮する転写活性化分子で、蛋白修飾に関わる酵素活性も有し、下等動物では形態発生学的に重要な働きを持つことが知られている。
遺伝子XはPLZFの強制発現によって発現が誘導された。そして遺伝子Xの強制発現は造血細胞を不死化したので、がん遺伝子のひとつと考えられる。遺伝子Xによって活性化される遺伝子のひとつに、c-mycが知られており、MLLキメラ-PLZF-遺伝子X-c-mycというがん化の枢軸が想定される。さらに興味深いことに、がん化機構があまり分かっていないE2A-HLFキメラ遺伝子によっても遺伝子Xは強力に活性化された。
また、遺伝子Xはヒト肺腺がん、子宮頸がん、乳がん、卵巣がんなどにおいて高発現していることが報告されている。これらのことから、遺伝子XはMLLキメラのみならず、特定のタイプのがんやがん幹細胞の発生において重要な役割を担っている可能性が示唆された。
今後はPLZFによる遺伝子Xの発現調節の分子機構、遺伝子Xによるがん化の分子機構、遺伝子Xに対する分子標的療法に対する研究が必要であろう。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Recombinant Ag85B vaccine by taking advantage of characteristics of human parainfluenza type 2 virus vector showed Mycobacteria-specific immune responses by intranasal immunization. (2014)
  • Author(s): Watanabe K, Matsubara A, Kawano M, Mizuno S, Okamura T, Tsujimura Y, Inada H, Nosaka T, Matsuo K, Yasutomi Y.
  • Journal Title: Vaccine Volume: 32 Issue: 15 Pages: 1727-1735
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.11.108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vero/BC-F: an efficient packaging cell line stably expressing F protein to generate single round-infectious human parainfluenza virus type 2 vector. (2014)
  • Author(s): Ohtsuka J, Fukumura M, Tsurudome M, Hara K, Nishio M, Kawano M, Nosaka T.
  • Journal Title: Gene Ther Volume: 21 Issue: 8 Pages: 775-784
  • DOI: 10.1038/gt.2014.55
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plzf drives MLL-fusion-mediated leukemogenesis specifically in long-term hematopoietic stem cells. (2013)
  • Author(s): Ono, R
  • Journal Title: Blood Volume: 122 Issue: 7 Pages: 1271-1283
  • DOI: 10.1182/blood-2012-09-456665
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Manipulation of human early T lymphopoiesis by coculture on human bone marrow stromal cells: Potential utility for adoptive immunotherapy (2013)
  • Author(s): Liu B, Ohishi K, Orito Y,N a k a mo r i Y, Nishikawa H, Ino K,Suzuki K, Matsumoto T,Masuya M,Hamada H, Mineno J, Ono R, Nosaka T, Shiku H, Katayama N.
  • Journal Title: Exp Hematol Volume: - Issue: 4 Pages: 367-376
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2012.12.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cynomolgus monkey induced pluripotent stem cells established by using exogenous genes derived from the same monkey species. (2013)
  • Author(s): Shimozawa N, Ono R, Shimada M, Shibata H, Takahashi I, Inada H, Takada T, Nosaka T, Yasutomi Y.
  • Journal Title: Differentiation Volume: 85 Issue: 4-5 Pages: 131-139
  • DOI: 10.1016/j.diff.2013.02.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human Parainfluenza virus type 2 vector induces dendritic cell maturation without viral RNA replication/transcription. (2013)
  • Author(s): Hara K, Fukumura M, Ohtsuka J, Kawano M, Nosaka T.
  • Journal Title: Hum Gene Ther Volume: 24 Issue: 7 Pages: 683-691
  • DOI: 10.1089/hum.2013.024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intranasally administered antigen 85B gene vaccine in non-replicating human Parainfluenza type 2 virus vector ameliorates mouse atopic dermatitis. (2013)
  • Author(s): Kitagawa H, Kawano M, Yamanaka K, Kakeda M, Tsuda K, Inada H, Yoneda M, Sakaguchi T, Nigi A, Nishimura K, Komada H, Tsurudome M, Yasutomi Y, Nosaka T, Mizutani H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8 Issue: 7 Pages: 66614-66614
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066614
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Full conversion of the hemagglutinin-neuraminidase specificity of the parainfluenza virus 5 fusion protein by replacement of 21 amino acids in its head region with those of the simian virus 41 fusion protein. (2013)
  • Author(s): Tsurudome M, Nakahashi M, Matsushima Y, Ito M, Nishio M, Kawano M, Komada H, Nosaka T.
  • Journal Title: J. Virol. Volume: 87 Issue: 15 Pages: 8342-8350
  • DOI: 10.1128/jvi.03549-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High resolution melting curve assay for rapid detection of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. (2013)
  • Author(s): Nagai Y, Iwade Y, Hayakawa E, Nakano M, Sakai T, Mitarai S, Katayama M, Nosaka T, Yamaguchi T.
  • Journal Title: J Infect Chemother Volume: 19 Issue: 6 Pages: 1116-1125
  • DOI: 10.1007/s10156-013-0636-3
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Immunological diversity of mucosa-associated lymphoid tissues for the development of mucosal vaccine. (2015)
  • Author(s): Nagatake T, Matsumoto N, Shimojou M, Suzuki H, Fukuyama S, Sato S, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Kiyono H, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • Organizer: 第8回次世代アジュバント研究会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2015-01-20
• [Presentation] Expression of LMO3 and SNAP25 in diffuse large B-cell lymphoma cells and its relation to clinical features. (2014)
  • Author(s): Kobayashi K, Yamaguch M, Miyazaki K, Imai H, Yokoe K, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • Organizer: 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ
  • Place of Presentation: San Francisco, USA
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [Presentation] パラインフルエンザウイルスのHNとFの機能的相互作用の分子機構： Fとの相互作用における HNのHead領域の役割. (2014)
  • Author(s): 鶴留雅人、伊藤守弘、大塚順平、駒田洋、西尾 真智子、野阪哲哉.
  • Organizer: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜会議センター
  • Year and Date: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [Presentation] Analysis of novel molecular mechanisms leading to an aberrant self-renewal by Plzf in leukemogenesis. (2014)
  • Author(s): Ono R, Masuya M, Katayama N, Nosaka T.
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] MLL融合遺伝子による造血幹細胞の癌化にはPlzfを介した異常な自己複製機構が重要である (2013)
  • Author(s): 小埜良一、野阪哲哉
  • Organizer: 日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: ウインクあいち
• [Presentation] Conversion of the parainfluenza virus 5 F protein to a simian virus 41 HN-specific protein by amino acid substitutions (2013)
  • Author(s): Tsurudome M, Ito M, Nishio M, Nosaka T
  • Organizer: 15th International Nagative Strand Virus Meeting
  • Place of Presentation: Granada, Spain
• [Presentation] パラインフルエンザウイルスのHN蛋白とF蛋白の機能的相互作用の解析 (2013)
  • Author(s): 鶴留雅人、伊藤守弘、西尾真智子、河野光雄、駒田洋、大塚順平、野阪哲哉
  • Organizer: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
• [Remarks] ホームページ
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/index2.html