核マトリクス変動を介したT細胞運命制御機構の解明

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 25118718
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 山下 政克 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00311605)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000); Fiscal Year 2014: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2013: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: 免疫 / 細胞老化 / エピゲノム / LaminA/C / 老化 / T細胞 / Menin

Outline of Annual Research Achievements

申請時に腫瘍抑制因子Meninおよび転写抑制因子Gfi1の下流分子として着目したLaminA/Cの変異体（ヒトHutchinson-Gilford progeria :HGPSの原因となる）のBacトランスジェニックマウスを用いて、CD4 T細胞の機能分化や細胞老化についてin vitro培養系を用いて検討したが、変化は認められなかった。そこで、上流分子であるMeninとGfi1のT細胞エピゲノム変化における役割について解析を行なったところ、活性化Menin欠損T細胞においてBach2やTcf7といったT細胞分化に重要な役割を担うと考えられている遺伝子領域のヒストンH3K27アセチル化が著しく減弱するとともに、その発現が著しく減少することが明らかとなった。Tcf7は、T細胞においてナイーブ性の維持に関わっていることが報告されている転写調節因子であることから、続いてMenin欠損T細胞のナイーブ性維持と細胞老化について解析を行なった。
Menin欠損マウスの脾臓やリンパ節において、ナイーブT細胞の減少が認められた。さらに、Menin欠損T細胞（CD4 T細胞とCD8 T細胞）は、活性化後の早期に細胞老化をきたすことが明らかとなった。老化した細胞の特徴の１つとして、senescence-associated secretory phenotype (SASP）と呼ばれる炎症性因子の高発現があるが、Menin欠損T細胞においてもSASPの早期誘導が起こった。このMenin欠損T細胞におけるSASP誘導には、前述のBach2が関与していることが分かっている。
それに加え、Meninの下流に位置する新たな分子として、クロマチンの高次構造の維持に関与するSatb1を新たに同定している。
以上の結果から、Meninは、エピゲノム調節を介してT細胞の老化を制御していると考えられる。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The Menin-Bach2 axis is critical for regulating CD4 T cell senescence and cytokine homeostasis (2014)
  • Author(s): Kuwahara, M., Suzuki, J., Tofukuji, S., Yamada, T., Kanoh, M., Matsumoto, A., Maruyama, S., Kometani, K., Kurosaki, T., Ohara, O., Nakayama, T., Yamashita, M
  • Journal Title: Nature Comm Volume: 5 Issue: 1 Pages: 3555-3555
  • DOI: 10.1038/ncomms4555
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel small compound SH-2251 suppresses Th2 cell-dependent airway inflammation through selective modulation of chromatin status at the Il5 gene locus (2013)
  • Author(s): Suzuki J, Kuwahara M, Tofukuji S, Imamura M, Kato F, Nakayama T, Ohara O, Yamashita M
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Issue: 4 Pages: e61785-e61785
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0061785
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Crucial role of Menin in the epigenetic regulation of Satb1 expression in CD8 T cells. (2014)
  • Author(s): Suzuki J, Yamada T, Yasuoka T, Ochi M, Kuwahara M, Yasukawa M and Yamashita M.
  • Organizer: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Gfil negatively regulates murine Nickel allergy through inhibition of Th1 differentiation (2014)
  • Author(s): Maruyama S, Mizuki M, Suzuki J, Kuwahara M, Zhu J, Tamauchi H and Yamashita M.
  • Organizer: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Menin inhibits transcription programs that promote CD4 T cell senescence and Th1/Th2 differentiation (2013)
  • Author(s): Kuwahara M, Yamada T, Nakayama T, Yamashita M.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ
• [Presentation] Crutial role of Menin in the regulation of CD4 T cell terminal differentiation and senescence (2013)
  • Author(s): Kuwahara M, Nakayama T, Yamashita M.
  • Organizer: The 6th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 京都大学
• [Remarks] 愛媛大学大学院医学系研究科免疫学・感染防御学ホームページ
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/immunology/
• [Remarks] 愛媛大学医学系研究科免疫学・感染防御学ホームページ
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/immunology/