EVI1・MEL1ファミリーによる細胞運命決定能

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 25118720
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 森下 和広 宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2014: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2013: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: MEL1/EVI1 / 骨軟骨分化 / MEL1/PRDM16

Outline of Annual Research Achievements

あ転写因子EVI1/MEL1ファミリーは難治性骨髄性白血病を引き起こす原因遺伝子‥転写因子としてヒト白血病より単離した。 EVI1 およびMEL1ホモ欠損マウスは脳神経発達異常・造血異常を来し胎児死亡する。さらにMEL1ヘテロ欠損マウスは骨軟骨異常を示しヒト1p36欠失症候群類似の症候を示す。ヒト1p36欠失症候群は遺伝的な1p36短腕の部分欠失の結果、骨軟骨異常、顔面の変形、精神遅延、心腎異常等を伴う遺伝性疾患である。ヒト1p36欠失症候群のSNPアレイ解析によりMEL1はその共通欠失領域に存在した。そこでMEL1ヘテロ欠損マウスが1p36欠失症候群の候補遺伝子であることを証明するため、骨分化、軟骨分化異常についてヘテロマウスより骨・軟骨細胞を採取し検討を行った。その結果MEL1発現は骨分化を阻害し、軟骨分化を促進する方向に働くことがわかった。この機構は、さらにBMP2情報伝達系を調べた処、MEL1はBMP2情報伝達系を骨芽細胞では阻害し、軟骨芽細胞系では、促進することがわかった。その転写調節機構を検討し、Nkx遺伝子群を転写調節し、分化の調節因子であるGATA2そのものの転写を制御していることを同定した。さらに分子機構として細胞局在の違いと、細胞内におけるタンパク質結合の違いに依存することが考えられさらなる検討を行っている。またMEL1 もEVI1と同様に神経幹細胞、造血幹細胞維持に関係しており、MEL1ヘテロ欠損マウスにおいて長期造血幹細胞異常が同定された。さらにMEL1 conditional KOマウスの作成が終了し、幹細胞異常の分子機構を明らかにしていく予定である。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] PP2A inactivation by ROS accumulation (2014)
  • Author(s): Nakahata S, Morishita K.
  • Journal Title: Blood. Volume: 124 Issue: 14 Pages: 2163-5
  • DOI: 10.1182/blood-2014-08-594093
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vitro and in vivo safety and efficacy studies of amphotericin B on Babesia gibsoni. (2014)
  • Author(s): Masahiro Yamasaki, Eriko Harada, Yu Tamura, Sue Yee Lim, Tatsuyuki Ohsuga, Nozomu Yokoyama, Keitaro Morishita, Kensuke Nakamura, Hiroshi Ohta, Mitsuyoshi Takiguchi
  • Journal Title: Veterinary Parasitology Volume: 205 Issue: 3-4 Pages: 424-433
  • DOI: 10.1016/j.vetpar.2014.09.005
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Delta-tocotrienol induces apoptotic cell death via depletion of intracellular squalene in ED40515 cells. (2014)
  • Author(s): M. Yamasaki, M. Nishinura, Y. Sakakibara, M. Suiko, K. Morishita, K. Nishiyama.
  • Journal Title: Food Funct Volume: 5 Issue: 11 Pages: 2842-2849
  • DOI: 10.1039/c4fo00635f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased plasma lactoferrin levels in leucocytapheresis therapy in patients with rheumatoid arthritis. (2014)
  • Author(s): Miyauchi S, Umekita K, Hidaka T, Umeki K, Aratake Y, Takahashi N, Sawaguchi A, Nakatake A, Morinaga I, Morishita K, Okayama A.
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford). Volume: 53 Issue: 11 Pages: 1966-72
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keu219
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of a complete human anti-human transferrin receptor C antibody as a novel marker of oral dysplasia and oral cancer. (2014)
  • Author(s): 5.Nagai K, Nakahata S, Shimosaki S, Tamura T, Kondo Y, Baba T, Taki T, Taniwaki M, Kurosawa G, Sudo Y, Okada S, Sakoda S, Morishita K
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: 3 Issue: 4 Pages: 18-26
  • DOI: 10.1002/cam4.267
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKT signalling via PTEN phosphorylation in ATLL and other cancers. (2014)
  • Author(s): Nakahata S, Ichikawa T, Maneesaay P, Saito Y, Nagai K, Tamura T, Manachai N, Yamakawa N, Hamasaki M, Kitabayashi I, Arai Y, Kanai Y, Taki T, Abe T, Kiyonari H, Shimoda K, Ohshima K, Horii A, Shima H, Taniwaki M, Yamaguchi R, Morishita K.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: in press Issue: 1 Pages: 3393-3393
  • DOI: 10.1038/ncomms4393
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Suppressed expression of NDRG2 correlates with poor prognosis in pancreatic cancer (2013)
  • Author(s): Yamamura A, et al
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 441(1) Issue: 1 Pages: 102-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oral administration of an HSP90 inhibitor, 17-DMAG, intervenes tumor-cell infiltration into multiple organs and improves survival period for ATL model mice. (2013)
  • Author(s): Ikebe E, Kawaguchi A, Tezuka K, et al
  • Journal Title: Blood Cancer Journal Volume: 3 Issue: 8 Pages: e132-e132
  • DOI: 10.1038/bcj.2013.30
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased plasma caveolin-1 levels are associated with progression of prostate cancer among Japanese men. (2013)
  • Author(s): Sugie S, Mukai S, Tsukino H, Toda Y, Yamauchi T, Nishikata I, Kuroda Y, Morishita K, Kamoto T.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 33 Issue: 2 Pages: 1893-7
  • DOI: 10.1007/s12032-011-9934-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genistein induces apoptotic cell death associated with inhibition of the NF-κB pathway in adult T-cell leukemia cells. (2013)
  • Author(s): Yamasaki M, Mine Y, Nishimura M, Fujita S, Sakakibara Y, Suiko M, Morishita K, Nishiyama K.
  • Journal Title: Cell Biol Int. Volume: 37 Pages: 742-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maintenance of the hematopoietic stem cell pool in bone marrow niches by EVI1-regulated GPR56 (2013)
  • Author(s): Saito Y., Kaneda K., Suekane A., Ichihara E., Nakahata S., Yamakawa N., Nagai K., Mizuno N., Kogawa K., Miura I., Itoh H., and Morishita K..
  • Journal Title: Leukemia Volume: 27 Issue: 8 Pages: 1637-1649
  • DOI: 10.1038/leu.2013.75
  • Peer Reviewed
• [Presentation] PI3Kシグナルによるエンドサイトーシス制御に関与する分子の探索 (2014)
  • Author(s): 中畑新吾、市川朝永、新井康仁、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-27
• [Presentation] EVI1高発現急性骨髄性白血病におけるmonosomy7ゲノム異常の解析 (2014)
  • Author(s): 末金彰、兼田加珠子、ManachaiNawin、森下和広
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-27
• [Presentation] Improvement therapeutic efficacy by neutralizing antibody of integrinA6/B4 for EVI1 high AML (2014)
  • Author(s): Kazuko Kaneda-Nakashima, Akira Suekane, Jin Kurosawa, Yuko Sudo, Akiyuki Furuya, Kazuhiro Morishita
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-31
• [Presentation] 骨軟骨分化におけるMEL1/PRDM16の機能解析 (2014)
  • Author(s): 兼田加珠子、井川加織、太田智美、関本朝久、帖佐悦男、迫田隅男、今泉和則、ﾏﾆｻｲ･ﾌﾟﾃﾞｨ、山口良二、森下和広
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-18
• [Presentation] New therapeutic approach using anti-human ITGA6/B4 neutralizing antibody for EVI1 high AML (2014)
  • Author(s): Kazuko Kneda, Suekane Akira, Gene Kurosawa, Yukio Sudo, Akiyuki Furuya, Kazuhiro Morishita（
  • Organizer: TENTH INTERNATIONAL WORKSHOP
  • Place of Presentation: Cincinnati Childrend’s Hospital Medical Center
  • Year and Date: 2014-05-04 – 2014-05-07
• [Presentation] Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKT signalling via PTEN phosphorylation in ATLL and other cancers (2013)
  • Author(s): Nakahata S, Morishita K.:
  • Organizer: 16th International Conference on Human Retrovirolory: HTLV and Related Viruses.
  • Place of Presentation: モントリオール
  • Invited
• [Presentation] ntegrin A6 as a special marker of refractory leukemia is important for maintaining of leukemia stem cells.
  • Author(s): Kaneda K, Morishita K.:
  • Organizer: The 11th Stem Cell Research Symposium.
  • Place of Presentation: 文京区.
  • Invited
• [Presentation] がん抑制遺伝子NDRG2によるHTLV-1/Tax誘導性NFκB活性抑制機構の解析.
  • Author(s): 市川朝永、中畑新吾、森下和広
  • Organizer: 第34回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] NDRG2はPP2Aリクルーターとして PTEN及びNIK活性調節に関わる
  • Author(s): 市川朝永、中畑新吾、藤井雅寛、伊波英克、森下和広
  • Organizer: ６回HTLV-1研究会・シンポジウム.
  • Place of Presentation: 港区
• [Presentation] 血中可溶型CADM1/TSLC1測定によるATL診断法の開発.
  • Author(s): 中武彩子、小林行治、西片一朗、中畑新吾、岩永正子、相良康子、北中明、天野正宏、前田宏一、末岡榮三朗、瀬戸口充、岡山昭彦、宇都宮與、下田和哉、渡邊俊樹、森下和広
  • Organizer: 第６回HTLV-1研究会・シンポジウム.
  • Place of Presentation: 港区
• [Presentation] MEL/1PRDM16による骨分化制御機構の解明.
  • Author(s): 兼田(中島)加珠子、井川香織、太田智美、岡本朝久、帖佐悦男、迫田隅男、森下和広：
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会.
  • Place of Presentation: 横浜市 パシフィコ横浜
• [Presentation] nvestigation of therapeutic efficacy of neutralizing antibody of integrin for AML.
  • Author(s): Kaneda K, Suekane A, Saito Y, Yamakawa N, Kurosawa J, Morishita K
  • Organizer: 72th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association.
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Survival and drug resistance of LSCs Cell by integrin alpha 6 in EVI1high AML.
  • Author(s): Kaneda K, Suekane A, Yamakawa N, Saito Y, Morishita K
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] GPR56は白血病幹細胞の新規治療標的である。
  • Author(s): 兼田(中島)加珠子、末金彰、斎藤祐介、森下和広
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会.
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 骨軟骨分化制御におけるMEL1/PRDM16の機能解析
  • Author(s): 兼田(中島)加珠子、井川加織、太田智美、黒木修司、関本朝久、帖佐悦男、迫田隅男、森下和広
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会.
  • Place of Presentation: 神戸