制御性T細胞の不可逆的運命決定機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways |
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| Project/Area Number |
25118733
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
堀 昌平 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, チームリーダー (50392113)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Fiscal Year 2014: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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| Keywords | 細胞運命 / 制御性T細胞 / 転写制御 / エピジェネティック制御 / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、Foxp3+ T細胞が可塑性を失ってTregへ不可逆的に分化するメカニズムを解明することを目指し、今年度以下の課題について研究を進めた。
1.胸腺内TregコミットメントにおけるIL-2シグナルの役割：胸腺内Treg分化を追跡する分子タイマーを利用し、Foxp3を発現し始めた細胞がCD25陽性及び陰性2つの集団からなり、CD25+細胞においてのみFoxp3遺伝子座のDNA脱メチル化が経時的に進行することが分かった。一方、CD25-細胞をIL-2存在下で培養するとCD25発現とFoxp3遺伝子の脱メチル化が進行したことから、Foxp3遺伝子の脱メチル化におけるIL-2シグナルの役割が示唆された。
2. TCRシグナル伝達経路の役割：これまでに試験管内Treg分化系を用いた解析から、持続的なTCRシグナルによってFoxp3遺伝子座の脱メチル化を伴った安定なFoxp3発現が誘導されることがわかった。そして、経時的transcriptome解析から、安定なFoxp3発現誘導と相関して活性化される幾つかのシグナル伝達分子、転写因子、クロマチン修飾因子が推定された。本年度、幾つかの候補分子について阻害剤を用いた解析、ノックダウン解析を行ったが、Foxp3発現の安定性に有意な影響を与える分子は同定できなかった。
3. Foxp3発現の自己制御機構：これまでにレトロウィルスを用いてナイーブCD4 T細胞にFoxp3を強制発現させ、これをマウスに移入することで内在性のFoxp3発現が誘導されることを見いだした。このFoxp3発現の自己制御は生体内に存在する何らかの環境因子に依存することが想定され、本年度その同定を試みた。そして、試験管内でもTGF-β及びレチノイン酸両者が存在するときに自己制御が働くことを見いだした。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Helios enhances regulatory T cell function in cooperation with Foxp32015
Author(s)
Takatori H, Kawashima H, Matsuki A, Meguro K, Tanaka S, Iwamoto T, Sanayama Y, Nishikawa N, Tamachi T, Ikeda K, Suto A, Suzuki K, Kagami S, Hirose K, Kubo M, Hori S, Nakajima H
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Journal Title
Arthritis Rheumatol
Volume: 67
Issue: 6
Pages: 1491-502
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates proliferation and maturation of colonic regulatory T cells2014
Author(s)
Yuuki Obata*, Yukihiro Furusawa*, Takaho A. Endo, Jafar Sharif, Daisuke Takahashi, Koji Atarashi, Manabu Nakayama, Satoshi Onawa, Yumiko Fujimura, Masumi Takahashi, Tomokatsu Ikawa, Takeshi Otsubo, Yuki I. Kawamura, Taeko Dohi, Shoji Tajima, Osamu Ohara, Kenya Honda, Shohei Hori, Hiroshi Ohno, Haruhiko Koseki and Koji Hase. 【* : 筆頭筆者】
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Journal Title
Nature Immunology
Volume: 15
Issue: 6
Pages: 571-579
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Commensal microbe-derived butyrate induces colonic regulatory T cells2013
Author(s)
Yukihiro Furusawa, Yuuki Obata, Shinji Fukuda, Takaho A. Endo, Gaku Nakato, Daisuke Takahashi, Yumiko Nakanishi, Chikako Uetake, Keiko Kato, Tamotsu Kato, Masumi Takahashi, Noriko N. Fukuda, Shinnosuke Murakami, Eiji Miyauchi, Shingo Hino, Koji Atarashi, Satoshi Onawa, Yumiko Fujimura, Trevor Lockett, Julie M. Clarke, David L. Topping, Masaru Tomita, Shohei Hori, Osamu Ohara, Tatsuya Morita, Haruhiko Koseki, J un Kikuchi, Kenya Honda, Koji Hase and Hiroshi Ohno
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Journal Title
Nature
Volume: 506
Issue: 7480
Pages: 446-450
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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