膵β細胞増殖を促す迷走神経由来因子の探索

• Project Area: Vasculo-neural wiring and their interdependent crosstalk
• Project/Area Number: 25122701
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 今井 淳太 東北大学, 大学病院, 講師 (80431500)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2014: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン / 臓器間神経ネットワーク / 自律神経 / 臓器間ネットワーク

Outline of Annual Research Achievements

膵β細胞は肥満などのインスリン抵抗性状態において代償的に増殖を起こしてインスリン分泌を亢進することによって血糖値の上昇を抑制する。研究代表者は以前、この膵β細胞代償反応の機序として肝臓がインスリン需要の増加を感知して、臓器間神経ネットワークを介して膵β細胞に代償性反応を惹起していることを示した。本研究ではこの神経ネットワークにおいて、膵島に分布する迷走神経末端からどのような因子が分泌されて膵β細胞増殖を引き起こすのかを明らかにすることを目的とした。単離膵島を用いて迷走神経末端からの分泌が報告されている因子について検討を行った結果、いくつかの迷走神経由来因子によって膵β細胞増殖が亢進することが明らかになった。さらにこれらの迷走神経由来因子の刺激により、膵β細胞において、増殖につながる転写因子やその下流にある細胞周期関連遺伝子の発現増加を見出した。その意義を検討するためにこの転写因子の膵β細胞特異的ノックアウトマウスを作成した。このノックアウトマウスにおいては、臓器間神経ネットワークを活性化した際や高脂肪食を負荷して肥満を起こした際の膵β細胞増殖亢進が抑制されることが明らかになった。
一方、延髄より起こった迷走神経1次ニューロンは膵臓内の副交感神経節で2次ニューロンに神経を乗り換えて膵島に分布することが知られている。そこで、神経ネットワークが活性化している状態や肥満の状態において、実際にin vivoにおいて我々が明らかにした迷走神経由来因子が迷走神経で増加しているのかを検討するために膵臓内副交感神経節の同定を行った。コリン作動性ニューロンのマーカーであるvesicular acetylcholine transporterを用いてヒト、マウスの膵臓の免疫染色を行うことにより、膵臓内に散在する副交感神経節の同定に成功した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Glycemic control in diabetic patients with impaired endogenous insulin secretory capacity is vulnerable after a natural disaster: Study of great east Japan earthquake (2014)
  • Author(s): Tanaka M, Imai J, Satoh M, Hashimoto T, Izumi T, Sawada S, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai Y, Katagiri H
  • Journal Title: Diabetes Care Volume: 37 Issue: 10 Pages: e212-e213
  • DOI: 10.2337/dc14-1479
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Type B Insulin Resistance Syndrome as an H. Pylori-Associated Autoimmune Disease (2014)
  • Author(s): Imai J, Yamada T, Satoh J, Katagiri H
  • Journal Title: Journal of Endocrinology, Diabetes & Obesity Volume: 2 Pages: 1026-1032
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Simultaneous copy number losses within multiple subtelomeric regions in early-onset type2 diabetes mellitus (2014)
  • Author(s): Kodama S, Yamada T, Imai J, Sawada S, Takahashi K, Tsukita S, Kaneko K, Uno K, Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 4 Pages: e88602-e88602
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088602
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 肝臓からのシグナルによる膵島制御機構 (2014)
  • Author(s): 今井淳太、片桐秀樹
  • Journal Title: 内分泌・糖尿病・代謝内科 Volume: 39(2) Pages: 139-145
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bach1 deficiency protects pancreatic β-cells from oxidative stress injury. (2013)
  • Author(s): Kondo K, Ishigaki Y, Gao J, Yamada T, Imai J, Sawada S, Muto A, Oka Y, Igarashi K, Katagiri H.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab. Volume: 305(5) Issue: 5 Pages: E641-E648
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00120.2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cognitive dysfunction associated with anti-glutamic acid decarboxylase autoimmunity: A case-control study (2013)
  • Author(s): Takagi M, Ishigaki Y, Uno K, Sawada S, Imai J, Kaneko K, Hasegawa Y, Yamada T, Tokita A, Iseki K, Kanno S, Nishio Y, Katagiri H and Mori E
  • Journal Title: BMC Neurol Volume: 13 Issue: 1 Pages: 76-76
  • DOI: 10.1186/1471-2377-13-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 臓器間ネットワークによる膵β細胞の機能と量の調節 (2013)
  • Author(s): 今井 淳太、片桐 秀樹
  • Journal Title: Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Volume: 24 Pages: 513-518
• [Journal Article] Chronic mild stress alters circadian expressions of molecular clock genes in the liver (2012)
  • Author(s): Takahashi K, Yamada T, Tsukita S, Kaneko K, Shirai Y, Munakata Y, Ishigaki Y, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Sawada S, Oka Y, Katagiri H.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab Volume: 304 Issue: 3 Pages: E301-E309
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00388.2012
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 迷走神経シグナルによる膵β細胞制御機構 (2014)
  • Author(s): 今井淳太、片桐 秀樹
  • Organizer: 第87回 日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • Invited
• [Presentation] 神経シグナルと膵β細胞量の調節 (2014)
  • Author(s): 今井淳太、片桐 秀樹
  • Organizer: 第87回 日本内分泌学会総会
  • Place of Presentation: 福岡市
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
  • Invited
• [Presentation] Regulation of pancreatic beta-cells by inter-organ networks (2013)
  • Author(s): Junta Imai
  • Organizer: Beta Cell Workshop 2013
  • Place of Presentation: 京都
  • Invited
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科糖尿病代謝内科学分野
  • URL: http://www.diabetes.med.tohoku.ac.jp/