アストロサイトに発現するNdrg2による血管-神経連関モニタリング

• Project Area: Vasculo-neural wiring and their interdependent crosstalk
• Project/Area Number: 25122706
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 宝田 美佳 金沢大学, 医学系, 助教 (40565412)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000); Fiscal Year 2014: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2013: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
• Keywords: アストロサイト / 血液脳関門 / 脳虚血 / 血管

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、中枢神経系においてアストロサイトに発現し環境変化に応答する因子Ndrg2に注目し、血管―神経連関へのアストロサイトの関与を明らかにすることを目的としている。
当該年度は、脳虚血後におこる血液脳関門の破綻における、アストロサイトNdrg2の重要性とその分子メカニズムの解明に重点をおき解析を行った。野生型マウスおよびNdrg2欠損マウスを用いて永久中大脳動脈閉塞(MCAO)マウス脳梗塞モデルを作製し、静脈投与したトレーサーの血管外への漏出を組織学的に解析したところ、野生型マウスと比較してNdrg2欠損マウスでのトレーサー漏出の亢進が認められた。また、MCAO処置後の脳を用いたFACS解析の結果、脳実質内へのマクロファージを含む炎症性細胞の浸潤がNdrg2欠損マウスでは亢進していた。これらから、同マウスでは脳虚血後の血液脳関門の破綻が亢進している可能性が示唆された。さらに、その分子メカニズムを探る目的で、脳虚血後にNdrg2欠損により発現が変化する因子をDNAマイクロアレイにより網羅的に探索した結果、MMPを含む複数の候補遺伝子が得られた。そこで、野生型およびNdrg2欠損マウス由来の単離アストロサイトにおける発現を解析したところ、MCAO処置後脳の解析と同様に、Ndrg2欠損によってMMPの発現が亢進していることが明らかとなった。
以上の研究成果から、Ndrg2は脳梗塞後の血液脳関門の破綻に対して抑制的な役割を担うことが明らかとなり、アストロサイトの機能調節が病態時における血液脳関門の機能に重要である可能性が示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Deletion of Atf6α impairs astroglial activation and enhances neuronal death following brain ischemia in mice. (2015)
  • Author(s): Akifumi Yoshikawa, Tomoya Kamide, Koji Hashida, Hieu Minh Ta, Yuki Inahata, Mika Takarada-Iemata, Tsuyoshi Hattori, Kazutoshi Mori, Ryosuke Takahashi, Tomohiro Matsuyama, Yutaka Hayashi, Yasuko Kitao, Osamu Hori
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 132 Issue: 3 Pages: 342-353
  • DOI: 10.1111/jnc.12857
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Deletion of N-myc downstream-regulated gene 2 attenuates reactive astrogliosis and inflammatory response in a mouse model of cortical stab injury. (2014)
  • Author(s): Takarada-Iemata M, Kezuka D, Takeichi T, Ikawa M, Hattori T, Kitao Y, Hori O.
  • Journal Title: J Neurochem. Volume: 印刷中 Issue: 3 Pages: 374-87
  • DOI: 10.1111/jnc.12729
  • NAID: 120005478796
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Negative Correlation Between <i>Per1</i> and <i>Sox6</i> Expression During Chondrogenic Differentiation in Pre-chondrocytic ATDC5 Cells (2013)
  • Author(s): Le NQ, Binh NT, Takarada T, Takarada-Iemata M, Hinoi E, Yoneda Y.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 122 Issue: 4 Pages: 318-325
  • DOI: 10.1254/jphs.13091FP
  • NAID: 10031196205
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of Ndrg2 in the regulation of blood-brain barrier function following cerebral ischemia. (2015)
  • Author(s): Mika Takarada-Iemata
  • Organizer: nd International Symposium of Neuro-Vascular Wiring
  • Place of Presentation: Kansai Seminar House(Kyoto,Japan)
  • Year and Date: 2015-01-28 – 2015-01-29
• [Presentation] 脳虚血におけるアストロサイトのNdrg2を介した保護的効果 (2015)
  • Author(s): 宝田 美佳
  • Organizer: 第2回包括的神経グリア研究会
  • Place of Presentation: オースプラザ(愛知県、名古屋市)
  • Year and Date: 2015-01-10 – 2015-01-11
• [Presentation] マウス脳梗塞モデルにおけるNdrg2の機能解析 (2014)
  • Author(s): 宝田 美佳、吉川 陽文、服部 剛志、北尾 康子、堀 修
  • Organizer: 日本解剖学会第74回中部支部学術集会
  • Place of Presentation: 金沢大学宝町キャンパス(石川県、金沢市)
  • Year and Date: 2014-10-11 – 2014-10-12
• [Presentation] Ndrg2の欠損は脳虚血後の神経障害を悪化させる (2014)
  • Author(s): 宝田 美佳、吉川 陽文、服部 剛志、北尾 康子、堀 修
  • Organizer: 第57回日本神経化学会大会・第36回日本生物学的精神医学会 合同年会
  • Place of Presentation: 奈良県文化会館・奈良県新公会堂(奈良県、奈良市)
  • Year and Date: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [Presentation] Ndrg2 regulates blood-brain barrier permeability in a mouse model of focal cerebral ischemia. (2014)
  • Author(s): Mika Takarada-Iemata., Akifumi Yoshikawa, Yasuko Kitao., Jun-ichi Hamada., Osamu Hori.
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Miyakomeese(Kyoto, Japan)
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [Presentation] Ndrg2による脳損傷後のアストロサイト活性化調節 (2014)
  • Author(s): 宝田 美佳、毛塚 大、武市 敏明、北尾 康子、堀 修
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター (仙台)
• [Presentation] Ndrg2は脳損傷後のアストロサイト活性化を促進する (2013)
  • Author(s): 宝田 美佳、毛塚 大、武市 敏明、北尾 康子、堀 修
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都国際会議場 (京都）
• [Presentation] The role of Ndrg2 on astroglial activation in stab wound injury model. (2013)
  • Author(s): Takarada-Iemata M., Kezuka D., Takeichi T., Kitao Y., Hori O.
  • Organizer: ISN and ASN 24th Biennial Joint Meeting
  • Place of Presentation: Cancun center (Cancun, Mexico)