循環動態調節における交感神経分布様式の意義

• Project Area: Vasculo-neural wiring and their interdependent crosstalk
• Project/Area Number: 25122709
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 大野 美紀子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10583198)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2014: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 細胞外ドメインシェディング / 交感神経 / 心拍数 / 血圧

Outline of Annual Research Achievements

循環動態は、交感神経を介した心臓の機能活性化や末梢血管収縮による制御を受け「交感神経－効果器ワイヤリング」による制御と言える。我々は、膜型増殖因子HB-EGFの結合タンパクとして同定したメタロプロテアーゼnardilysin (NRDc)が、細胞外ドメインシェディングの活性化因子であることを明らかにしてきた。また、NRDc欠損マウス(NRDc-/-)の解析から、NRDcが髄鞘形成制御因子ニューギュレン1の切断を介して髄鞘形成を制御していることを報告した。さらにNRDc-/-は、著明な低血圧・徐脈を呈し、交感神経調節系の障害が示唆された。NRDc-/-の解析から、交感神経活動の亢進と神経分布標的臓器における交感神経分布異常、交感神経分布を制御するNGF受容体(p75NTR)のシェディング異常、交感神経節の神経細胞増殖とアポトーシスの減少、が明らかとなった(未発表)。以上から、NRDcは効果器（心臓・血管）における交感神経分布を制御し、循環動態を調節するための鍵分子である可能性が示唆された。
本研究では、臓器特異的NRDc欠損マウスを作製し解析することで、交感神経と効果器の相互作用について明らかとすることを目的とした。臓器(血管平滑筋・心筋・交感神経)特異的NRDc欠損マウスについて解析をおこなったが、これらのうち交感神経特異的NRDc欠損マウス(DBH-NRDc-CKO)でのみ、有意差を持って血圧低下を認めた。さらに、同マウスでのみ、NRDc-/-と同様の交感神経分布異常を認めた。交感神経分布に関わる分子に対するmRNA発現量の解析を行ったところ、DBH-NRDc-CKOで、NRDc-/-と同様の遺伝子発現パターン(p75NTRの増加)を示した。さらに同マウスの心臓由来タンパクにおいて、p75NTRシェディングの低下を認めた。以上より、交感神経に発現するNRDcが、p75NTRのシェディングを調節することで、交感神経終末の分布を制御していることが示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Critical roles of nardilysin in the maintenance of body temperature homeostasis (2014)
  • Author(s): Hiraoka Y, Matsuoka T, Ohno M, Nakamura K, Saijo S, Matsumura S, Nishi K, Sakamoto J, Chen Po-Min, Inoue K, Fushiki T, Kita T, Kimura T and Nishi E
  • Journal Title: Nat. Commun Volume: 5 Issue: 1 Pages: 3224-3224
  • DOI: 10.1038/ncomms4224
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nardilysin prevents amyloid plaque formation by enhancing a-secretase activity in an Alzheimer's disease mouse model (2014)
  • Author(s): Ohno M, Hiraoka Y, Lichtenthaler S, Nishi K, Saijo S, Matsuoka T, Tomimoto H, Araki W, Takahashi R, Kita T, Kimura T and Nishi E
  • Journal Title: Neurobiol Aging Volume: 35 Issue: 1 Pages: 213-22
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Nardilysin controls heart rate through regulating sinus node automaticity. (2014)
  • Author(s): Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kita T, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] NRDc controls heart rate through regulating sinus node automaticity. (2014)
  • Author(s): Ohno M, Hiraoka Y, Matsuura H, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Kita T, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting (Nuclear Receptors & Diseases)
  • Place of Presentation: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • Year and Date: 2014-10-26 – 2014-11-01
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる交感神経系を介した循環動態調節機構 (2014)
  • Author(s): 大野美紀子、平岡義範、松浦博、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第5回Molecular Cardiovascular Conference II
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2014-09-05 – 2014-09-06
• [Presentation] ナルディライジンによる交感神経系を介した心拍数制御機構 (2014)
  • Author(s): 大野美紀子、平岡義範、松浦博、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 日本循環動態医学会
  • Place of Presentation: 博多
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-05
• [Presentation] NRDc regulates circulatory dynamics through modulating cardiac sympathetic innervation. (2014)
  • Author(s): Ohno M, Hiraoka Y, Matsuura H, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Kita T, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [Presentation] ナルディライジンによる心拍数制御機構 (2013)
  • Author(s): 大野美紀子、平岡義範、松浦博、西清人、西城さやか、坂本二郎、陳博敏、北徹、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第18回日本病態プロテアーゼ学
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター
• [Remarks] 京都大学循環器内科分子病態研究グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/sentan-bunshi/
• [Remarks] 京都大学循環器内科 分子病態研究グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/sentan-bunshi/