神経が支配する「動静脈ワイヤリング」の新概念

• Project Area: Vasculo-neural wiring and their interdependent crosstalk
• Project/Area Number: 25122710
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 木戸屋 浩康 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (00543886)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2014: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 血管形成 / 血管発生 / 血管パターニング / 発生 / 再生

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、マウス皮膚の発生モデルを用いて、神経-動脈-静脈間の相互作用による併走性制御のメカニズムおよび、これらの併走性がもたらす生理的意義の解明を目的として研究を行った。神経-動脈-静脈が併走する分岐パターンを示すことは古くから認知されているが、その制御機構や、生理的な意義は明確になっていない。併走性について理解を深めることが、血管や神経の秩序ある再構築を必要とする再生医療の実用化には不可欠である。申請者は動脈-静脈間にApelin / APJ signalingが作用し、静脈血管がスライドするように動脈近傍に引き寄せられることを見いだした。まず、Apelin / APJ系がどのような分子機構で、静脈血管の移動を引き起こしているかを網羅的な遺伝子発現変化から検討したところ、顆粒因子としてsfrp1が働いてることが明らかになった。また、移動する静脈血管の周囲では血管を覆う細胞外基質の著しい減少が認められため、マトリックスメタロプロテアーゼの関与を検討した。その結果、Apelin / APJシグナルがsfrp1を介してマトリックスメタロプロテアーゼの産生を誘導していることが明らかとなった。また、動脈-静脈の併走性に異常があるマウスを用いて、併走性の生理的意義を検討したところ、体温調整に寄与している事が明らかとなった。動静脈の相互作用としては、eprhinB2-EphB4系による「反発する力」が作用しており、動静脈の融合を防いでいることが知られていた。本研究の結果から、動静脈の間ではApelin / APJ系による「引きつける力」が働いてい事が解明され、相反する2つの力のバランスによって動静脈の並走構造が形成される事が示された。また、体温維持という生理学的な意義も明らかとなり、血管再生における動静脈構造制御の重要性を明らかにすることが出来た。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] APJ Regulates Parallel Alignment of Arteries and Veins in the Skin (2015)
  • Author(s): Hiroyasu Kidoya, Hisamichi Naito, Fumitaka Muramatsu, Daishi Yamakawa, Weizhen Jia, Masahito Ikawa, Takashi Sonobe, Hirotsugu Tsuchimochi, Mikiyasu Shirai, Ralf H. Adams, Akiyoshi Fukamizu, Nobuyuki Takakura
  • Journal Title: Developmental Cell Volume: 未定
• [Journal Article] Atrial natriuretic peptide prevents cancer metastasis through vascular endothelial cells. (2015)
  • Author(s): Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Miura K, Ishikane S, Otani K, Kishimoto I, Shintani Y, Inoue M, Kimura T, Sawabata N, Minami M, Nakagiri T, Funaki S, Takeuchi Y, Maeda H, Kidoya H, Kiyonari H, Shioi G, Arai Y, Hasegawa T, Takakura N, Hori M, Ohno Y, Miyazato M, Mochizuki N, Okumura M, Kangawa K
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 112 Issue: 13 Pages: 4086-4091
  • DOI: 10.1073/pnas.1417273112
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA damage enhanced by the attenuation of SLD5 delays cell cycle restoration in normal cells but not in cancer cells. (2014)
  • Author(s): Gong Z-Y, Kidoya H, Mohri T, Han Y, Takakura N
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 10 Pages: e110483-e110483
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110483
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Myocardium-derived angiopoietin-1 is essential for coronary vein formation in the developing heart (2014)
  • Author(s): Arita Y, Nakaoka Y, Matsunaga T, Kidoya H, Yamamizu K, Arima Y, Kataoka-Hashimoto T, Ikeoka K, Yasui T, Masaki T, Yamamoto K, Higuchi K, Park JS, Shirai M, Nishiyama K, Yamagishi H, Otsu K, Kurihara H, Minami T, Yamauchi-Takihara K, Koh GY, Mochizuki N, Takakura N, Sakata Y, Yamashita JK, Komuro I
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 5 Issue: 1 Pages: 4452-4452
  • DOI: 10.1038/ncomms5552
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Contribution of calumin to embryogenesis through participation in the endoplasmic reticulum-associated degradation activity. (2014)
  • Author(s): Yamamoto S, Yamazaki T, Komazaki S, Yamashita T, Osaki M, Matsubayashi M, Kidoya H, Takakura N, Yamazaki D, Kakizawa S
  • Journal Title: Dev Biol Volume: 393 Issue: 1 Pages: 33-43
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2014.06.024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selenoprotein P as a diabetes-associated hepatokine that impairs angiogenesis by inducing VEGF resistance in vascular endothelial cells. (2014)
  • Author(s): Ishikura K, Misu H, Kumazaki M, Takayama H, Matsuzawa-Nagata N, Tajima N, Chikamoto K, Lan F, Ando H, Ota T, Sakurai M, Takeshita Y, Kato K, Fujimura A, Miyamoto K, Saito Y, Kameo S, Okamoto Y, Takuwa Y, Takahashi K, Kidoya H, Takakura N, Kaneko S, Takamura T
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 57 Issue: 9 Pages: 1968-1976
  • DOI: 10.1007/s00125-014-3306-9
  • NAID: 120005463349
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Galectin-3 accelerates m2 macrophage infiltration and angiogenesis in tumors. (2013)
  • Author(s): Jia W
  • Journal Title: Am J Pathol. Volume: 182 Issue: 5 Pages: 1821-1831
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ligand-independent Tie2 dimers mediate kinase activity stimulated by high dose angiopoietin-1. (2013)
  • Author(s): Yamakawa D
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 288 Issue: 18 Pages: 12469-12477
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.433979
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor endothelial cell-specific drug delivery system using apelin-conjugated liposomes. (2013)
  • Author(s): Kawahara H, Naito H, Takara K, Wakabayashi T, Kidoya H, Takakura N.
  • Journal Title: PLos One Volume: 8 Issue: 6 Pages: e65499-e65499
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0065499
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of vascular endothelial side population cells in the choroidal vessels and their potential role in age-related macular degeneration. (2013)
  • Author(s): Wakabayashi T, Naito H, Takara K, Kidoya H, Sakimoto S, Oshima Y, Nishida K, Takakura N
  • Journal Title: Investigative Ophthalmology & Visual Science Volume: 54 Issue: 10 Pages: 6686-6693
  • DOI: 10.1167/iovs.13-12342
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apelin inhibits diet-induced obesity by enhancing lymphatic and blood vessel integrity. (2013)
  • Author(s): Sawane M, Kajiya K, Kidoya H, Takagi M, Muramatsu F, Takakura N.
  • Journal Title: Diabetes. Volume: 62(6) Issue: 6 Pages: 1970-1980
  • DOI: 10.2337/db12-0604
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 動静脈血管網の不即不離を律する新概念 (2015)
  • Author(s): 木戸屋 浩康
  • Organizer: 第1回日本血管生物医学会若手研究会
  • Place of Presentation: 東京大学医学部教育研究棟
  • Year and Date: 2015-02-06 – 2015-02-07
• [Presentation] 腫瘍微小環境のロバストネスに寄与する新規シグナル分子の同定 (2014)
  • Author(s): 木戸屋 浩康、村松 史隆、Jia Weizhen、内藤 尚道、高倉 伸幸
  • Organizer: 第5回Molecular Cardiovascular Conference II
  • Place of Presentation: 神戸ベイシェラトンホテル＆タワーズ
  • Year and Date: 2014-09-05 – 2014-09-06
• [Presentation] Regulation of blood vessel maturation by apelin-APJ for tumor vascular normalization. (2014)
  • Author(s): Hiroyasu Kidoya, Hisamichi Naito, Fumitaka Muramatsu, Chie Takeshita, Nobuyuki Takakura.
  • Organizer: Endothelial Cell Phenotypes in Health & Disease, Gordon Research Conference.
  • Place of Presentation: Melia Golf Vichy Catalan Business and Convention Center, Girona, Spain.
  • Year and Date: 2014-06-06 – 2014-06-11
• [Presentation] Molecular and cellular mechanisms of blood vessel maturation and remodeling. (2014)
  • Author(s): Hiroyasu Kidoya, Nobuyuki Takakura.
  • Organizer: 第36回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター
  • Year and Date: 2014-05-29 – 2014-05-31
  • Invited
• [Presentation] Regulation of vascular maturation by apelin-APJ and its application for tumor vessel normalization. (2014)
  • Author(s): Hiroyasu Kidoya, Naoki Kunii, Hisamichi Naito, Chie Takeshita, Gong ZHI Yuan, Nobuyuki Takakura.
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting.
  • Place of Presentation: Miyakomesse, Kyoto
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [Presentation] microRNA-125b inhibits tumor vascular formation through translational suppression of VE-cadherin. (2014)
  • Author(s): Hiroyasu Kidoya.
  • Organizer: がん支援冬期シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都・千代田区
• [Presentation] Role of apelin-APJ system in regulation of tumor vascular normalization. (2014)
  • Author(s): H Kidoya; H Naito; C Takeshita; F Muramatsu; N Takakura.
  • Organizer: Keystone Symposia meeting on: Metabolism and Angiogenesis.
  • Place of Presentation: カナダ・ウイスラー
• [Presentation] Tumor vessel maturation by apelin/APJ system improves the efficiency of immunotherapy. (2013)
  • Author(s): H. Kidoya, N. Kunii, H. Naito, C. Takeshita, N. Takakura.
  • Organizer: The European Cancer Congress 2013
  • Place of Presentation: オランダ・アムステルダム
• [Presentation] 血管の「質」と「構造」を制御する分子機構 -Molecular mechanisms of blood vessel maturation and remodeling. (2013)
  • Author(s): Hiroyasu Kidoya, Hisamichi Naito, Naoki Kunii, Nobuyuki Takakura.
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 兵庫県・神戸市
  • Invited
• [Book] 血管医学 2013年12月号 (2014)
  • Author(s): 村松史隆／木戸屋浩康／高倉伸幸
  • Total Pages: 6
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Remarks] 大阪大学微生物病研究所情報伝達分野
  • URL: http://st.biken.osaka-u.ac.jp/member/kidoya.html
• [Remarks] 大阪大学 研究者総覧
  • URL: http://www.dma.jim.osaka-u.ac.jp/view?l=ja&u=7708
• [Remarks] 大阪大学 微生物病研究所 情報伝達分野 HP
  • URL: http://st.biken.osaka-u.ac.jp/member/kidoya.html
• [Remarks] 大阪大学 研究者総覧
  • URL: http://www.dma.jim.osaka-u.ac.jp/kg-portal/aspi/RX0011D.asp?UNO=19906&seq=1206