網膜における血管―神経ワイヤリング破綻機構の解明と予防・回復法の確立

• Project Area: Vasculo-neural wiring and their interdependent crosstalk
• Project/Area Number: 25122712
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 中原 努 北里大学, 薬学部, 准教授 (10296519)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2014: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 薬理学 / 血管生物学 / 網膜血管 / 網膜神経 / 神経節細胞

Outline of Annual Research Achievements

網膜における血管―神経相互依存性破綻モデルを用いた薬効評価系を確立して、血管―神経相互依存性破綻の予防法・回復法を見出すことを目的として、本年度は、新生仔期ラットを用いた検討を行い、次のような成果を得た。
1．網膜における血管―神経相互依存性について検討するために、7日齢のラットにVEGF受容体阻害薬を2日間投与し、その後の網膜血管形成の様子を35日齢まで観察した。処置ラットでは、速やかに網膜の血管新生と毛細血管の脱落が生じた。11日齢時から血管新生が再開し、14日齢では中心動脈の蛇行と非常に密な血管網が認められるようになった。これらの血管異常は 21日齢で更に悪化したが、28日齢以降は正常化に向かった。観察期間の35日齢まででは網膜神経の組織学的変化は認められなかった。処置ラット14日齢時の網膜ではVEGF発現が上昇しており、血管内皮細胞における2型VEGF受容体発現が亢進していた。異常血管形成はVEGFR阻害薬を投与すること、ならびにNMDA硝子体内投与により著しく視神経節細胞を脱落させることにより全く観察されなくなった。新生仔期ラットにおける異常血管形成に、視神経節細胞由来の VEGF が重要な役割を演じている可能性が示唆された。
2. 血管―神経相互依存性破綻の予防法・回復法については、NMDA硝子体内投与後に生じる網膜の神経と血管の変化に対するMMP阻害薬の効果を検討した。MMP阻害薬は、神経傷害に対しては、影響を及ぼさないものの、血管傷害を有意に抑制した。従って、網膜神経傷害後に生じる血管傷害にはMMPが関与していることが示唆された。MMPの活性調節が血管―神経相互依存性破綻の悪循環を回避するための手段になり得る可能性が示された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Regression of retinal capillaries following N-methyl-D-aspartate-induced neurotoxicity in the neonatal rat retina. (2015)
  • Author(s): Asano D, Nakahara T, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • Journal Title: J Neurosci Res. Volume: 93 Issue: 2 Pages: 380-390
  • DOI: 10.1002/jnr.23492
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 4-Hydroxy-2-nonenal attenuates β2-adrenoceptor-mediated vasodilation of rat retinal arterioles. (2015)
  • Author(s): Mori A, Takei T, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K.
  • Journal Title: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. Volume: 388 Issue: 5 Pages: 575-582
  • DOI: 10.1007/s00210-015-1099-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Impaired retinal vasodilator response to acetylcholine in a rat model of NMDA-induced retinal degeneration. (2015)
  • Author(s): Mori A, Hanada M, Sakamoto K, Nakahara T, Ishii K.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 127 Issue: 2 Pages: 211-216
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2014.12.014
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Structural and functional changes in retinal vasculature induced by retinal ischemia-reperfusion in rats. (2015)
  • Author(s): Nakahara T, Hoshino M, Hoshino SI, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • Journal Title: Exp Eye Res. Volume: 印刷中 Pages: 134-145
  • DOI: 10.1016/j.exer.2015.02.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment of mid-pregnant mice with KRN633, an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase, induces abnormal retinal vascular patterning in their newborn pups. (2014)
  • Author(s): Morita A, Nakahara T, Abe N, Kurauchi Y, Mori A, Sakamoto K, Nagamitsu T, Ishii K.
  • Journal Title: Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. Volume: 101 Issue: 4 Pages: 293-299
  • DOI: 10.1002/bdrb.21112
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Age-dependent changes in the severity of capillary degeneration in rat retina following N-methyl-D-aspartate-induced neurotoxicity. (2014)
  • Author(s): Asami Y, Nakahara T, Asano D, Kurauchi Y, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • Journal Title: Curr Eye Res. Volume: 30 Issue: 5 Pages: 1-5
  • DOI: 10.3109/02713683.2014.933851
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-angiogenic Effects of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in a Mouse Model of Oxygen-Induced Retinopathy (2014)
  • Author(s): Yagasaki R, Nakahara T, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 37 Issue: 11 Pages: 1838-1842
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00487
  • NAID: 130004703901
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of mTOR inhibition on normal retinal vascular development in the mouse. (2014)
  • Author(s): Yagasaki R, Nakahara T, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • Journal Title: Exp Eye Res. Volume: 129 Pages: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.exer.2014.11.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment of Newborn Mice with Inhibitors of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Induces Abnormal Retinal Vascular Patterning (2014)
  • Author(s): Morita A, Nakahara T, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Ishii K.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 37 Issue: 12 Pages: 1986-1989
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00540
  • NAID: 130004703916
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of pre- and post-natal treatment with KRN633, an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase, on retinal vascular development and patterning in mice. (2014)
  • Author(s): Morita A, Nakahara T, Abe N, Kurauchi Y, Mori A, Sakamoto K, Nagamitsu T, Ishii K.
  • Journal Title: Exp Eye Res. Volume: 120 Pages: 127-137
  • DOI: 10.1016/j.exer.2014.01.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 11. KRN633, an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase, induces intrauterine growth restriction in mice. (2013)
  • Author(s): Abe N, Nakahara T, Morita A, Wada Y, Mori A, Sakamoto K, Nagamitsu T, Ishii K.
  • Journal Title: Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. Volume: 98 Issue: 4 Pages: 297-303
  • DOI: 10.1002/bdrb.21064
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neurovascular Interactions in the Retina: Physiological and Pathological Roles (2013)
  • Author(s): Nakahara T, Mori A, Kurauchi Y, Sakamoto K, Ishii K
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 123 Issue: 2 Pages: 79-84
  • DOI: 10.1254/jphs.13R03CP
  • NAID: 130003382600
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential effects of LY294002 and wortmannin on neurons and vascular endothelial cells in the rat retina (2013)
  • Author(s): Ueda K, Nakahara T, Akanuma K, Mori A, Sakamoto K, Ishii K
  • Journal Title: Pharmacol Rep Volume: 65(4) Pages: 854-862
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 新生仔ラット網膜において NMDA 誘発神経傷害後に観察される血管の退縮様式 (2015)
  • Author(s): 浅野 大樹，中原 努，牛久保 裕子，森 麻美，坂本 謙司，石井 邦雄
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫医療大学（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] 新生仔ラット網膜における血管発達遅延は異常血管形成を誘導する：新規未熟児網膜症モデルとしての可能性 (2015)
  • Author(s): 中野 歩希，中原 努，牛久保 裕子，森 麻美，坂本 謙司，石井 邦雄
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫医療大学（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] 新生仔ラット網膜においてNMDA誘発神経傷害後に観察される毛細血管傷害 (2015)
  • Author(s): 浅野 大樹, 中原 努, 牛久保 裕子, 森 麻美, 坂本 謙司, 石井 邦雄
  • Organizer: 第 88 回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18
• [Presentation] 4-ヒドロキシ 2-ノネナールはアドレナリン β2 受容体刺激薬によるラット網膜細動脈拡張反応を減弱させる (2015)
  • Author(s): 森 麻美, 武井 俊明, 坂本 謙司, 中原 努, 石井 邦雄
  • Organizer: 第 88 回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18
• [Presentation] 新生仔ラットにおける新規 未熟児網膜症モデル (2014)
  • Author(s): 中野 歩希，中原 努，牛久保 裕子，森 麻美，坂本 謙司，石井 邦雄
  • Organizer: 第 131 回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 横浜市立大学（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] 新生仔ラットにおける NMDA 硝子体内投与後に観察される網膜血管の発育不全 (2014)
  • Author(s): 浅野 大樹、中原 努、牛久保 裕子、森 麻美、坂本 謙司、石井 邦雄
  • Organizer: 第 34 回日本眼薬理学会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場（岐阜県・岐阜市）
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] マウス網膜における病的血管新生に対する mTOR 阻害薬の効果 (2014)
  • Author(s): 矢ヶ崎莉菜、中原 努、森田 茜、森 麻美、坂本謙司、石井邦雄
  • Organizer: 第 130 回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 星薬科大学（東京都・港区）
  • Year and Date: 2014-07-05
• [Presentation] Pre-and postnatal treatment of mice with a VEGF inhibitor induces abnormal retinal vascular growth and pattern (2014)
  • Author(s): Akane Morita, Tsutomu Nakahara, Asami Mori, Kenji Sakamoto, Kunio Ishii
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Miyakomesse (Kyoto, Japan)
  • Year and Date: 2014-04-15
• [Presentation] VEGF 阻害処置中止後に観察される網膜血管の異常性：新生仔マウスにおける検討 (2013)
  • Author(s): 森田 茜，中原 努，森 麻美，坂本謙司，石井邦雄
  • Organizer: 第 21 回日本血管生物医学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪 （会場：千里阪急ホテル）
• [Presentation] NO による網膜血管拡張反応における PGI2 の役割
  • Author(s): 滑川 諒，森 麻美，坂本 謙司，中原 努，石井 邦雄
  • Organizer: 第 128 回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 東京 (会場：早稲田大学国際会議場）
• [Presentation] ラット網膜において NMDA で誘発される神経傷害および血管傷害に対する成熟度の影響
  • Author(s): 浅野 大樹，浅見 康之，森 麻美，坂本 謙司，中原 努，石井 邦雄
  • Organizer: 第 15 回応用薬理シンポジウム年会
  • Place of Presentation: 東京 (会場：コクヨホール)
• [Presentation] マウス網膜における異常血管形成モデルの確立
  • Author(s): 森田 茜，中原 努，森 麻美，坂本謙司，石井邦雄
  • Organizer: 第129回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 東京 （会場：順天堂大学医学部本郷キャンパス）
• [Presentation] マウス網膜の異常血管新生に mTOR 経路の亢進が関与する
  • Author(s): 矢ヶ崎莉菜，中原 努，森田 茜，森 麻美，坂本謙司，石井邦雄
  • Organizer: 第 57 回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京 （会場：帝京大学板橋キャンパス）