交感神経による血管支配におけるephrin-A1の機能解析

• Project Area: Vasculo-neural wiring and their interdependent crosstalk
• Project/Area Number: 25122716
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 家口 勝昭 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (90586348)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000); Fiscal Year 2014: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2013: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
• Keywords: 交感神経 / 転移 / 腫瘍 / カテコラミン / ノルアドレナリン / ノルエピネフリン / 造血幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

交感神経は心拍数や血圧を調節する重要な生理機能を担う器官である。交感神経と血管は密接に連動し生理機能を調節しており、過度の交感神経の活性化は脳卒中や高血圧などの様々な生活習慣病を引き起こすと考えられている。交感神経はストレス受容器でもあることから種々のストレスによる血管への影響に着目し、ストレスが引き起こす血管の機能的・組織学的変化が誘引する疾患における交感神経と血管の連関機能の解明を目指し、本研究では血行性転移における交感神経の機能解析を行った。
マウスの皮下に腫瘍細胞を移植した担がんマウスにストレスを与えると転移が亢進する。一方、6-OHDAの投与により交感神経を除去した担がんマウスでは転移は顕著に減少した。また、交感神経の阻害薬であるβ遮断薬を一年以上服用していると非服用者と比較して顕著に生存延長に有意な差がある。転移における交感神経の機能を転移予定臓器で解析を行うと転移前微小環境形成が低下していることが明らかとなった。また、交感神経阻害薬であるPropranololの担がんマウスへの投与により、原発巣においては血管新生の阻害、および腫瘍増殖の遅延がみられた。しかしながら、血管新生関連分子を網羅的に定量PCR法で発現解析を行ったが既知の分子群では有意な差を示す血管新生関連分子は同定できなかった。腫瘍増殖の遅延については細胞増殖関連細胞内シグナル伝達分子を解析したところ、細胞の生存、増殖に関連する分子群の活性化レベルの低下が見られた。今後、肺における転移前微小環境形成における交感神経の機能を明らかにし、交感神経阻害薬の転移への有効性を明らかにしていきたい。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Human serum amyloid A3 (SAA3) protein, expressed as a fusion protein with SAA2, binds the oxidized low density lipoprotein receptor. (2015)
  • Author(s): Tomita T, Ieguchi K, Sawamura T, Maru Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10(3) Issue: 3 Pages: e0118835-e0118835
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118835
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LINGO-1 Protein Interacts with the p75 Neurotrophin Receptor in Intracellular Membrane Compartments (2015)
  • Author(s): Meabon JS, De Laat R, Ieguchi K, Wiley JC, Hudson MP, Bothwell M
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290(15) Issue: 15 Pages: 9511-20
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.608018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ZFC3H1, a Zinc Finger Protein, Modulates IL-8 Transcription by Binding with Celastramycin A, a Potential Immune Suppressor (2014)
  • Author(s): Tomita T, Ieguchi K, Coin F, Kato Y, Kikuchi H, Oshima Y, Kurata S, Maru Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 30 Issue: 9 Pages: e108957-e108957
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0108957
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ADAM12-cleaved ephrin-A1 contributes to lung metastasis. (2014)
  • Author(s): Ieguchi K, Tomita T, Omori T, Komatsu A, Deguchi A, Masuda J, Duffy SL, Coulthard MG, Boyd A, Maru Y.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 未定 Issue: 17 Pages: 2179-90
  • DOI: 10.1038/onc.2013.180
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] がん転移における炎症と血管新生 (2014)
  • Author(s): 家口勝昭、丸義朗
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 69(3) Pages: 349-55
• [Journal Article] An integrin binding-defective mutant of insulin-like growth factor-1 (R36E/R37E IGF1) acts as a dominant-negative antagonist of the IGF1 receptor (IGF1R) and suppresses tumorigenesis but still binds to IGF1R (2013)
  • Author(s): Fujita M, Ieguchi K, Cedano-Prieto DM, Fong A, Wilkerson C, Chen JQ, Wu M, Lo SH, Cheung AT, Wilson MD, Cardiff RD, Borowsky AD, Takada YK, Takada Y
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 288 Issue: 27 Pages: 19593-19603
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.470872
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ephrin-A1 expression induced by S100A8 is mediated by the toll-like receptor 4 (2013)
  • Author(s): Ieguchi K, Omori T, Komatsu A, Tomita T, Deguchi A, Maru Y
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 440(4) Issue: 4 Pages: 623-629
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.119
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of the sympathetic nervous system in lung metastasis (2015)
  • Author(s): Ieguchi, K. and Maru Y
  • Organizer: 2nd International symposium 2015 “Neuro-Vascular wiring”
  • Place of Presentation: 関西セミナーハウス（京都府・左京区）
  • Year and Date: 2015-01-18
• [Presentation] Breakdown of the Eph/ephrin system in vascular endothelial cells causes lung metastasis (2014)
  • Author(s): Ieguchi, K., Tomita, T. and Maru, Y
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: 京都市勧業館みやこめっせ（京都府・左京区）
  • Year and Date: 2014-04-16
• [Presentation] ADAM12-cleaved ephrin-A1 contributes to lung metastasis (2013)
  • Author(s): Ieguchi Katsuaki, Tomita Takeshi, Yoshiro Maru
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜