モヤモヤ病タンパク質ミステリンによる血管・神経形成の制御

• Project Area: Vasculo-neural wiring and their interdependent crosstalk
• Project/Area Number: 25122717
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto Sangyo University
• Principal Investigator: 森戸 大介 京都産業大学, 総合生命科学部, 研究員 (20514251)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000); Fiscal Year 2014: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2013: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
• Keywords: ミステリン / モヤモヤ病 / ゼブラフィッシュ / RNF213 / mysterin / ユビキチン / AAA+ ATPアーゼ

Outline of Annual Research Achievements

モヤモヤ病は日本人に多く認められる脳血管疾患で、脳底部内頸動脈分岐部における血管の狭窄・閉塞による重篤な虚血症状、および側副血管からの出血を特徴とする。一部の患者は家族性の病歴を示すことから、遺伝因子の関与が疑われてきたが、我々は初めての確実な遺伝因子として新規遺伝子ミステリンを単離した。ミステリン遺伝子は2つのAAA+ドメインとユビキチンリガーゼドメインを含む591 KDaの巨大なタンパク質をコードしていた。稀なミスセンスSNPによってミステリンC末端付近のアルギニンがリジンに替わることにより、モヤモヤ病発病率は約100～200倍程度上昇していた。これまで、ゼブラフィッシュを用いた検討により、ミステリンが生理的な血管新生・血管パターン形成に必須であることを示していたが、ミステリンの組織発現はユビキタスであり、血管以外の組織における役割が明確でなかった。今回、ゼブラフィッシュにおける広範なノックダウン、および組織特異的レスキュー実験を行ったところ、ミステリンが神経・筋発生においても必須の役割を果たしており、ミステリンのノックダウンにより顕著な運動機能低下、およびその結果として孵化障害が引き起こされることが明らかとなった。さらに、種々の変異体を用いたレスキュー実験の結果から、ミステリンが生理機能を果たすためには、AAA+ ATPアーゼ活性とユビキチンリガーゼ活性の両方が必須であることが明らかとなった。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Moyamoya disease-associated protein mysterin/RNF213 is a novel AAA+ AT Pase, which dynamically changes its oligomeric state (2014)
  • Author(s): Daisuke Morito, Kouki Nishikawa, Jun Houseki, Akira Kitamura, Yuri Kotani, Kazumi Kiso, Masataka Kinjo, Yoshimori Fujiyoshi & Kazuhiro Nagata
  • Journal Title: SCIENTIFIC REPORTS Volume: Vol. 4 Issue: 1 Pages: 4442-4442
  • DOI: 10.1038/srep04442
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Downregulation of Securin by the variant RNF213 R4810K (rs112735431, G>A) reduces angiogenic activity of induced pluripotent stem cell-derived vascular endothelial cells from moyamoya patients. (2013)
  • Author(s): Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 438(1): Issue: 1 Pages: 13-19
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.07.004
  • Peer Reviewed
• [Presentation] モヤモヤ病の鍵因子 巨大ATPアーゼ／ユビキチンリガーゼ・ミステリンの構造と機能 (2015)
  • Author(s): 森戸大介
  • Organizer: 京都大学大学院理学研究科 動物学セミナー
  • Place of Presentation: 京都大学理学部（京都市）
  • Year and Date: 2015-01-13
  • Invited
• [Presentation] モヤモヤ病タンパク質ミステリンの構造と機能 (2014)
  • Author(s): 森戸大介
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会 合同年会
  • Place of Presentation: 奈良県立新公会堂（奈良市）
  • Year and Date: 2014-09-30
  • Invited
• [Presentation] Structure and function of moyamoya disease-associated AAA+ ATPase/ubiquitin ligase mysterin (2013)
  • Author(s): Morito D, Kotani Y, Nishikawa K, Hoseki J, Yamazaki S, Iemura S, Natsume T, Takashima S, Fujiyoshi Y, Nagata K
  • Organizer: The 35th Naito Conference: The Ubiquitin Proteasome System
  • Place of Presentation: Chateraise Gateaux Kingdom Sapporo, Sapporo, Japan
• [Presentation] Protential dynamic equilibrium of moyamoya disease-associated AAA+ ATPase mysterin. (2013)
  • Author(s): Morito D, Nishikawa K, Hoseki J, Kitamura A, Kotani Y, Kinjo M, Fujiyoshi Y, Nagata K
  • Organizer: EMBO workshop”AAA+ proteins:from mechanism and disease to targets”
  • Place of Presentation: Commundo Tagungshotel, Neuss, Germany