神経幹細胞の分化開始を決める分子機構の解明

• Project Area: Neural Diversity and Neocortical Organization
• Project/Area Number: 25123706
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 等 誠司 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (70300895)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2014: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2013: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 神経幹細胞 / エピゲノム修飾 / ヒストンH2B / モノユビキチン化

Outline of Annual Research Achievements

神経幹細胞は、大脳新皮質を構築する大量の神経細胞・グリア細胞の全ての起源であり、発生過程に沿って神経幹細胞自身が指数関数的に数を増やす増殖期、神経細胞を産生する時期、胎生後期のオリゴデンドロサイト系譜細胞を産出する時期、次いで胎生後期から生後のアストロサイト産生期と、性質を大きく変化させる。また、胎生期から生後にかけて神経幹細胞の細胞周期は著しく伸長し、成体脳ではほぼ細胞分裂が停止した状態へと移行する。神経幹細胞の分化能力や細胞周期の変化は、大脳新皮質の多様な神経細胞・グリア細胞の産生に深く関わると考えられているが、その分子メカニズムは全くわかっていない。本研究では、神経幹細胞の未分化性の維持に関与し、しかも細胞周期を制御している因子として、Bre1aおよびKlf5遺伝子を取り上げ、その機能解析を行うものである。
平成25年度にはBre1a遺伝子の機能解析を行ったので、平成26年度は主にKlf5遺伝子の機能を解析した。子宮内電気穿孔法を用い、Klf5遺伝子を胎仔期大脳新皮質の神経幹/前駆細胞に過剰発現/機能喪失したところ、神経幹/前駆細胞でKlf5遺伝子の過剰発現によって未分化性が保たれ、細胞増殖が亢進するのに対し、Klf5遺伝子ノックダウンでは分化が促進されることがわかった。これらの結果は、Klf5遺伝子の神経幹/前駆細胞特異的なコンディッショナルノックアウトマウスの解析でも支持された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Heterozygous Polg mutation causes motor dysfunction due to mtDNA deletions. (2014)
  • Author(s): Fuke S, Kametani M, Yamada K, Kasahara T, Kubota-Sakashita M, Kujoth GC, Prolla TA, Hitoshi S, Kato T
  • Journal Title: Annals of Clinical and Translational Neurology Volume: 1 Issue: 11 Pages: 909-920
  • DOI: 10.1002/acn3.133
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Determination of major sialylated N-glycans and identification of branched sialylated N-glycans that dynamically change their content during development in the mouse cerebral cortex. (2014)
  • Author(s): Torii T, Yoshimura T, Narumi M, Hitoshi S, Takaki Y, Tsuji S, Ikenaka K
  • Journal Title: Glycoconjugate Journal Volume: 31(9) Pages: 671-683
  • DOI: 10.1007/s10719-014-9566-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms for interferon-α-induced depression and neural stem cell dysfunction. (2014)
  • Author(s): Zheng LS, Hitoshi S, Kaneko N, Takao K, Miyakawa T, Tanaka Y, Xia H, Kalinke U, Kudo K, Kanba S, Ikenaka K, Sawamoto K.
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 3(1) Issue: 1 Pages: 73-84
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.05.015
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Bre1a, a histone H2B ubiquitin ligase, regulates the cell cycle and differentiation of neural precursor cells. (2014)
  • Author(s): Ishino Y, Hayashi Y, Naruse M, Tomita K, Sanbo M, Fuchigami T, Fujiki R, Hirose K, Toyooka Y, Fujimori T, Ikenaka K, Hitoshi S.
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 34 Issue: 8 Pages: 3067-78
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3832-13.2014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Lewis X-related α1,3-Fucosyltransferase, Fut10, Is Required for the Maintenance of Stem Cell Populations. (2013)
  • Author(s): Kumar A, Torii T, Ishino Y, Muraoka D, Yoshimura T, Togayachi A, Narimatsu H, Ikenaka K, Hitoshi S.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 288 Issue: 40 Pages: 28859-28868
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.469403
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regenerative strategy for autoimmune neurological diseases using neural stem cells. (2013)
  • Author(s): Hitoshi S, Shimizu T, Ikenaka K
  • Journal Title: Nihon Rinsho Volume: 71 Pages: 795-800
  • NAID: 40019678448
• [Presentation] 神経幹細胞からオリゴデンドロサイト系譜細胞が産生される分子機序 (2015)
  • Author(s): 等 誠司, 成瀬雅衣, 池中一裕
  • Organizer: 第120回日本解剖学会･第92回日本生理学会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • Invited
• [Presentation] The Lewis X-related α1,3-fucosyltransferase, Fut10, is required for the maintenance of stem cell populations. (2014)
  • Author(s): Hitoshi S, Fuke S, Kumar A, Ikenaka K
  • Organizer: Society for Glycobiology & Japanese Society of Carbohydrate Research 2014 Joint Annual Meeting
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2014-11-16 – 2014-11-19
• [Presentation] Relationship between cortical neurogenesis and mood; a study of primate. (2014)
  • Author(s): Hayashi Y, Fuke S, Fuchigami T, Koyama N, Tatebayashi Y, Hitoshi S
  • Organizer: 第57回日本神経化学会, 第36回日本生物学的精神医学会 合同年会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2014-09-29 – 2014-10-01
  • Invited
• [Presentation] Analysis of the mono-ubiquitylation of histone H2B associated with differentiation into neural stem cell linage. (2014)
  • Author(s): Fuke S, Ishino Y, Hayashi Y, Nakabayashi K, Ikenaka K, Hitoshi S
  • Organizer: 第57回日本神経化学会, 第36回日本生物学的精神医学会 合同年会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [Presentation] The effects of maternal separation on the anxiety- and fear-related behavior in the mice. (2014)
  • Author(s): Koyama N, Jia X, Hitoshi S
  • Organizer: 第37回日本神経科学学会 (Neuroscience 2014)
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 恐怖回避モデルの動物モデル探索のための予備的研究 (2014)
  • Author(s): 小山なつ, 賈 暁静, 福家 聡, 等 誠司
  • Organizer: 第36回日本疼痛学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-21
• [Presentation] Epigenetic mechanisms underlying the generation and differentiation of neural stem cells. (2014)
  • Author(s): Hitoshi S, Hayashi Y, Fuchigami T, Fuke S, Ishino Y, Ikenaka K
  • Organizer: 12th Annual Meeting of the International Society for Stem Cell Research
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 2014-06-18 – 2014-06-21
• [Presentation] Role of Kruppel-like factor 5 in the proliferation and radial migration of neural precursor cells. (2013)
  • Author(s): Fuchigami T, Hayashi Y, Ema M, Kuroda A, Hitoshi S
  • Organizer: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] Epigenetics underlying the maintenance of neural stem cells. (2013)
  • Author(s): Hitoshi S
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都
  • Invited
• [Presentation] Epigenetic mechanisms underlying the generation and maintenance of mammalian neural stem cells. (2013)
  • Author(s): Hitoshi S
  • Organizer: 第７回エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Invited
• [Remarks] 統合臓器生理学部門 研究内容
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqphysi1/physiol1/research/index-re.html
• [Remarks] Bre1aによる神経幹細胞の維持機構
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqphysi1/physiol1/research/bre1a.html