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抗てんかん薬バルプロ酸胎生期暴露による脳構築及び行動異常解析

Publicly Offered Research

Project AreaNeural Diversity and Neocortical Organization
Project/Area Number 25123714
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

中島 欽一  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80302892)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥10,790,000 (Direct Cost: ¥8,300,000、Indirect Cost: ¥2,490,000)
Fiscal Year 2014: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Keywordsてんかん / バルプロ酸 / 脳層形成 / 行動 / 脳
Outline of Annual Research Achievements

神経幹細胞及びそれから分化・産生されるニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトは、脳神経系を形成する主要な細胞種である。近年、DNAメチル化やアセチル化を含むヒストン修飾などによるエピジェネティクス機構が、これら細胞の機能発現に重要であることが明らかにされつつある。我々は以前に、抗てんかん薬かつヒストンアセチル化酵素(HDAC)阻害剤であるバルプロ酸が、神経幹細胞からニューロンへの分化を促進できることを示した。またこの作用を利用して、神経幹細胞移植とバルプロ酸投与の併用により、新しくニューロンを補充することで、損傷脊髄の機能を改善させる新規治療法の報告も行った1。しかし、バルプロ酸には良い作用ばかりがあるわけではなく、例えば、バルプロ酸を服用した妊婦てんかん患者の産児においては記憶障害が認められている2。そこで我々はこの問題解明に神経幹細胞の増殖・分化制御の観点から着手した。妊娠マウスにバルプロ酸を経口投与したところ、胎仔脳内におけるヒストンアセチル化が亢進し、神経幹細胞からニューロンへの分化が促進されることが分かった。その結果、本来ならば維持されているべき神経幹細胞数が減少し、成体海馬におけるニューロン新生が減少することを見出した。さらに、胎仔期バルプロ酸曝露成体マウスでは、おそらくこの海馬神経幹細胞数減少が原因と推察される学習記憶障害が観察された。また、成体海馬ニューロン新生を促進することが知られる自発的運動をバルプロ酸暴露マウスに行わせたところ、実際に海馬におけるニューロン新生が亢進するとともに、学習記憶障害の一部を改善できることがわかった。以上の結果は、胎仔期のエピジェネティック撹乱は晩発性に悪影響を及ぼすこと、しかしそれは改善できる可能性があることを示唆している。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2015 2014 2013 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results)

  • [Journal Article] TLR9 signaling in microglia attenuates seizure-induced aberrant neurogenesis in the adult hippocampus2015

    • Author(s)
      Matsuda T., Murao N., Katano Y., Juliandi B., Kohyama J., Akira S., Kawai T. & Nakashima K
    • Journal Title

      Nat Commun

      Volume: 6 Issue: 1 Pages: 6514-6514

    • DOI

      10.1038/ncomms7514

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Expression of DNMT1 in neural stem/precursor cells is critical for survival of newly generated neurons in the adult hippocampus2015

    • Author(s)
      Noguchi H, Kimura A, Murao N, Matsuda T, Namihira M, Nakashima K.
    • Journal Title

      Neurosci Res

      Volume: in press Pages: 1-11

    • DOI

      10.1016/j.neures.2015.01.014

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Epigenetic mechanisms regulating differentiation of neural stem/precursor cells2014

    • Author(s)
      Adefuin AM, Kimura A, Noguchi H, Nakashima K, Namihira M.
    • Journal Title

      Epigenomics

      Volume: 6 Issue: 6 Pages: 637-649

    • DOI

      10.2217/epi.14.53

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Epigenetic setting and reprogramming for neural cell fate determination and differentiation.2014

    • Author(s)
      Takuya Imamura, Masahiro Uesaka, Kinichi Nakashima
    • Journal Title

      Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B

      Volume: 369 Issue: 1652 Pages: 1652-1652

    • DOI

      10.1098/rstb.2013.0511

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prenatal exposure to suberoylanilide hydroxamic acid perturbs corticogenesis2013

    • Author(s)
      Yuniarti N., Juliandi B., Muhchyi C., Noguchi H., Sanosaka T. & Nakashima K.
    • Journal Title

      Neurosci Res

      Volume: 77 Issue: 1-2 Pages: 42-49

    • DOI

      10.1016/j.neures.2013.06.004

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] HDAC阻害剤バルプロ酸による神経幹細胞制御とその作用2015

    • Author(s)
      中島欽一
    • Organizer
      第14回日本再生医療学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2015-03-19 – 2015-03-21
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] HDAC阻害剤バルプロ酸による神経幹細胞制御とその影響2014

    • Author(s)
      中島欽一
    • Organizer
      第57回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      奈良県分化会館
    • Year and Date
      2014-09-29 – 2014-10-01
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] HDAC阻害剤による神経幹細胞制御とその影響2014

    • Author(s)
      中島欽一
    • Organizer
      第54回日本先天異常学会学術集会
    • Place of Presentation
      麻布大学
    • Year and Date
      2014-07-26 – 2014-07-27
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 抗てんかん薬バルプロ酸による神経幹細胞制御とその作用

    • Author(s)
      中島欽一
    • Organizer
      第164回耳鼻咽喉科・頭頸部外科学術講演会
    • Place of Presentation
      九州大学医学部百年講堂
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited

URL: 

Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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