大脳皮質上層神経細胞の分化決定機構の解明

• Project Area: Neural Diversity and Neocortical Organization
• Project/Area Number: 25123725
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 花嶋 かりな 独立行政法人理化学研究所, 多細胞システム形成研究センター, チームリーダー (80469915)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2013: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: 大脳新皮質 / 神経幹細胞 / ニューロン / 発生・分化 / 転写因子

Outline of Annual Research Achievements

多様なニューロンから構成される大脳新皮質は、発生過程で神経幹細胞が分裂と分化を繰り返すことで、遺伝子発現や投射が異なる６層のニューロン層を形成する。大脳皮質を構成するニューロンの中でも、上層ニューロンは皮質内の情報伝達を担い脳の高次機能に直接寄与するが、その発生機序については不明な点が多い。そこで本研究では、大脳皮質上層ニューロンの時間的分化ポテンシャルを検証した結果、上層ニューロンの産生タイミングを規定する機構として1)神経幹細胞の分化が転写因子Foxg1誘導時に深層ニューロンにバイアスがかかっていること、2) 上層ニューロンの分化が先に産生された深層ニューロンからのシグナルに依存すること、という２つの非排他的な機構が想定された。
初めに前者を検証するために、Foxg1欠損マウスの少数の神経幹細胞へのFoxg1発現ベクターの導入により、Foxg1導入細胞の系譜において深層-上層ニューロンが順次誘導されることを見出した。さらにFoxg1誘導後の神経幹細胞の経時的トランスクリプトーム解析により、Foxg1が転写因子Tbr1を発現抑制することで、上層ニューロンに先駆けて深層ニューロンを産生誘導することが明らかになった。次に深層から上層ニューロンへの移行機構を明らかにするために後者について検討し、遺伝学的手法により深層ニューロンを除去した結果、深層ニューロンの産生延長および、上層ニューロンの産生開始遅延が見出された。
以上の結果から、上層ニューロンの分化決定は細胞自律的プログラムに加え、深層ニューロンからのフィードバックシグナルを統合してなされるという新たな知見が見出された。これにより大脳皮質神経回路形成には上層ニューロンの産生を既存の深層ニューロンに対応させ、胎生期間や脳のサイズが異なる種間においてもニューロン数のバランスを保つ柔軟なしくみを用いていることが明らかになった。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The timing of upper-layer neurogenesis is conferred by sequential derepression and negative feedback from deep-layer neurons. (2014)
  • Author(s): Toma, K., Kumamoto, T. & Hanashima, C.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 34 Issue: 39 Pages: 3259-3276
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2334-14.2014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuronal subtype specification in establishing mammalian neocortical circuits. (2014)
  • Author(s): Kumamoto, T. & Hanashima, C.
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 86 Pages: 37-49
  • DOI: 10.1016/j.neures.2014.07.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Robo1 modulates proliferation and neurogenesis in the developing neocortex. (2014)
  • Author(s): Yeh, M.L., Gonda, Y., Mommersteeg, M.T., Barber, M., Ypsilanti, A.R., Hanashima, C., Parnavelas, J.G. ＆ Andrews, W.D.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 34 Issue: 16 Pages: 5717-5731
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4256-13.2014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 大脳皮質ニューロンの運命決定機構 -時空間制御によるニューロン産生のメカニズム- (2014)
  • Author(s): 花嶋かりな
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 251 Pages: 1123-1128
• [Journal Article] Robo1 regulates the migration and laminar distribution of upper-layer pyramidal neurons of the cerebral cortex (2013)
  • Author(s): Yuko Gonda, William D. Andrews, Hidenori Tabata, Takashi Namba, John G. Parnavelas, Kazunori Nakajima, Shinichi Kohsaka, Carina Hanashima and Shigeo Uchino
  • Journal Title: Cereb. Cortex Volume: 23 Issue: 6 Pages: 1495
  • DOI: 10.1093/cercor/bhs141
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Robo1 regulates dendritic development of neocortical pyramidal neurons. (2015)
  • Author(s): Gonda, Y.
  • Organizer: CDB Symposium 2015 “Time in Development”
  • Place of Presentation: 理化学研究所 兵庫県神戸市
  • Year and Date: 2015-03-23 – 2015-03-25
• [Presentation] Development and evolutionary origin of the neocortex. (2015)
  • Author(s): Kumamoto, T.
  • Organizer: CDB Symposium 2015 “Time in Development”
  • Place of Presentation: 理化学研究所 兵庫県神戸市
  • Year and Date: 2015-03-23 – 2015-03-25
• [Presentation] A two-step regulatory mechanism determines the timing of upper-layer neurogenesis in the cerebral cortex. (2015)
  • Author(s): Toma, K.
  • Organizer: CDB Symposium 2015 “Time in Development”
  • Place of Presentation: 理化学研究所 兵庫県神戸市
  • Year and Date: 2015-03-23 – 2015-03-25
• [Presentation] Temporal Control of Neuronal Identity in the Cerebral Cortex. (2015)
  • Author(s): Hanashima, C
  • Organizer: CDB Symposium 2015 “Time in Development”
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2015-03-23
• [Presentation] Molecular mechanisms for dendritogenesis of neocortical pyramidal neurons (2014)
  • Author(s): 権田裕子
  • Organizer: 第37回日本分子生物学年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2014-11-27
• [Presentation] Temporal and Spatial Control of Neuronal Identity in the Cerebral Cortex. (2014)
  • Author(s): Hanashima, C.
  • Organizer: China-Japan-Korea Joint Symposium in Developmental Biology
  • Place of Presentation: Beijing, China
  • Year and Date: 2014-10-21
  • Invited
• [Presentation] 大脳皮質発生における神経細胞特異的なRNA結合蛋白質Nova1の同定と解析 (2014)
  • Author(s): 王天成
  • Organizer: Neuroscience2014: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] 哺乳類大脳新皮質獲得を可能にした分子メカニズムの解析 (2014)
  • Author(s): 隈元拓馬
  • Organizer: Neuroscience2014: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2014-09-11
• [Presentation] 大脳皮質上層ニューロンの分化決定機構 (2014)
  • Author(s): 當麻憲一
  • Organizer: Neuroscience2014: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2014-09-11
• [Presentation] 軸索ガイダンス分子を介した大脳皮質神経細胞の形態形成機構 (2014)
  • Author(s): 権田裕子
  • Organizer: Neuroscience2014: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 2014-09-11
• [Presentation] Mechanisms that determine the timing of upper-layer neurogenesis in the cerebral cortex. (2014)
  • Author(s): Toma, K.
  • Organizer: Cortical Development
  • Place of Presentation: Chania, Crete, Greece
  • Year and Date: 2014-05-24
• [Presentation] Molecular logic underlying the origin of the neocortex (2014)
  • Author(s): Kumamoto, T.
  • Organizer: Cortical Development
  • Place of Presentation: Chania, Crete, Greece
  • Year and Date: 2014-05-23
• [Presentation] Laminar-specific control of neuronal distribution and dendritic patterning by axon guidance molecules. (2014)
  • Author(s): Gonda, Y.
  • Organizer: Cortical Development
  • Place of Presentation: Chania, Crete, Greece
  • Year and Date: 2014-05-23
• [Presentation] 大脳新皮質構築を担う細胞分化決定機構
  • Author(s): 花嶋かりな
  • Organizer: Neuro2013: 第36回日本神経科学大会, 第56回日本神経化学会大会, 第23回神経回路学会合同大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 大脳新皮質構築を担う哺乳類特異的分子機序の解析
  • Author(s): 隈元拓馬
  • Organizer: Neuro2013: 第36回日本神経科学大会, 第56回日本神経化学会大会, 第23回神経回路学会合同大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Neuronal Specification in Establishing Mammalian Neocortical Circuits
  • Author(s): Hanashima, C
  • Organizer: 2nd International Symposium on “Neocortical Organization”
  • Place of Presentation: 岡崎
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: http://hanashima-lab.wix.com/main-page