脂肪蓄積を制御する新規エピゲノム制御機構の解明

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 25126704
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 稲垣 毅 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (10507825)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2014: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2013: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: エピゲノム / FBXL10 / ポリコーム複合体 / Pparg / 白色脂肪 / 脂肪細胞分化 / 糖脂質代謝 / Fbxl10 / 肥満

Outline of Annual Research Achievements

エピゲノム制御因子の一つであるFBXL10は高脂肪食負荷マウスの白色脂肪で高発現をきたすほかに、白色脂肪細胞分化過程における２回のクローナルエクスパンジョン期において高発現をきたす。今回FBXL10が白色脂肪細胞分化を制御する分子機構を解明するための検討を行った。Fbxl10を強制発現した3T3-L1脂肪前駆細胞においては、3T3-L1脂肪前駆細胞の分化過程における２回目のクローナルエクスパンジョン期の細胞増殖が起こらず、脂肪細胞分化が抑制されていた。この脂肪細胞分化抑制機構は、FBXL10のF-boxドメインとLRRドメインに依存しており、FBXL10はこれらのドメイン依存性にRING1B、SKP1、BCOR、PCGF1からなるポリコーム抑制複合体（PRC1複合体）に結合していた。そのため、野生型のFbxl10を強制発現した3T3-L1脂肪前駆細胞のほかに、F―boxドメインを欠損したFbxl10を強制発現した3T3-L1脂肪前駆細胞、通常の3T3-L1脂肪前駆細胞の3種の細胞を準備し、分化誘導後の2回目のクローナルエクスパンジョン期におけるRING1BのChIPシークエンス法を行うことでFBXL10依存性のPRC1複合体のリクルートメントを検討した。その結果、遺伝子発現がFbxl10の発現によって1.5倍以上変化している遺伝子のうち、野生型のFbxl10のみに依存してRING1Bが遺伝子領域にリクルートされてくる遺伝子としてCdk1やUhrf1、Pparg1やPparg2等が見出された。これらの遺伝子はそれぞれ細胞周期制御遺伝子や脂肪細胞分化のマスター制御因子であることから、FBXL10がPRC1複合体を形成することで遺伝子発現調節を抑制し、脂肪細胞分化を制御しているという新規の機構が明らかになった。本研究の成果を論文にまとめ、JBC誌において発表した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] JMJD1A is a signal-sensing scaffold that regulates acute chromatin dynamics via SWI/SNF association for thermogenesis Nature Communications Accepted for publication (2015)
  • Author(s): Abe Y., Rozqie R., Matsumura Y., Kawamura T., Nakaki R., Tsurutani Y., Tanimura-Inagaki K., Shiono A., Magoori K., Nakamura K., Ogi S., Kajimura S., Kimura H., Tanaka T., Fukami K., Osborne T.F., Kodama T., Aburatani H., Inagaki T.*, Sakai J.* (*Corresponding author)
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The FBXL10/KDM2B Scaffolding Protein Associates with Novel Polycomb Repressive Complex-1 to Regulate Adipogenesis. (2015)
  • Author(s): Inagaki T, Iwasaki S, Matsumura Y, Kawamura T, Tanaka T, Abe Y, Yamasaki A, Tsurutani Y, Yoshida A, Chikaoka Y, Nakamura K, Magoori K, Nakaki R, Osborne TF, Fukami K, Aburatani H, Kodama T, Sakai J
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Issue: 7 Pages: 4163-77
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.626929
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PPARβ/δ activation of CD300a controls intestinal immunity. (2014)
  • Author(s): Tanaka T, Tahara-Hanaoka S, Nabekura T, Ikeda K, Jiang S, Tsutsumi S, Inagaki T, Magoori K, Higurashi T, Takahashi H, Tachibana K, Tsurutani Y, Raza S, Anai M, Minami T, Wada Y, Yokote K, Doi T, Hamakubo T, Auwerx J, Gonzalez FJ, Nakajima A, Aburatani H, Naito M, Shibuya A, Kodama T, Sakai J.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 4 Issue: 1 Pages: 5412-5412
  • DOI: 10.1038/srep05412
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脂肪細胞における新規エピゲノム制御機構 (2015)
  • Author(s): 稲垣毅、阿部陽平、Rozqie Royhan、松村欣宏、川村猛、仲木竜、鶴谷悠也、谷村恭子、田中十志也、児玉龍彦、油谷浩幸、酒井寿郎
  • Organizer: 第５２回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都みやこめっせ
  • Year and Date: 2015-04-11
  • Invited
• [Presentation] FBXL10によるエピゲノム複合体を介した脂肪細胞分化調節機構 (2014)
  • Author(s): 稲垣 毅、岩崎 聡、松村欣宏、川村 猛、阿部陽平、吉田文乃、中村加奈子、馬郡健太、仲木 竜、田中十志也、児玉龍彦、油谷浩幸、酒井寿郎
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会 （ワークショップ）
  • Place of Presentation: 横浜市パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] エネルギー代謝を制御するJMJD1Aによる新規のエピゲノム制御機構 (2014)
  • Author(s): 稲垣 毅
  • Organizer: 第１４回 Islet Biology 研究会
  • Place of Presentation: 東京都千代田区都市センター
  • Year and Date: 2014-08-02
  • Invited
• [Presentation] JMJDIA Regulates Metabolic Gene Expression by Mediating Long-Range Genomic Interactions in Response to β-Adrenergic Stimulation (2014)
  • Author(s): 稲垣 毅
  • Organizer: 第４６回日本動脈硬化学会総会・学術集会 (English session)
  • Place of Presentation: 東京都新宿区京王プラザホテル
  • Year and Date: 2014-07-11
  • Invited
• [Presentation] Regulation of energy expenditure mediated by post-transcriptional modifications of Jmjd1a
  • Author(s): 稲垣毅、阿部陽平、鶴谷悠也、ロイハンロズキ、川村猛、、松村欣宏、酒井寿郎
  • Organizer: 第１０回インスリン抵抗性とメタボリックシンドローム研究会
  • Place of Presentation: 東京都新宿区
• [Presentation] エピゲノムと核内受容体を介した代謝調節
  • Author(s): 稲垣 毅
  • Organizer: 糖尿病・内分泌ステップアップセミナー2013
  • Place of Presentation: 長野県松本市
  • Invited
• [Presentation] Fbxl10 controls adipogenesis through inhibiting clonal expansion by forming an epigenetic regulator complex
  • Author(s): 稲垣毅、岩崎聡、川村猛、阿部陽平、吉田文乃、中村加奈子、馬郡健太、田中十志也、松村欣宏、酒井寿郎
  • Organizer: International Symposium on Transcriptional and Metabolism
  • Place of Presentation: 兵庫県淡路島
• [Remarks] 稲垣毅 東京大学代謝医学分野酒井研究室
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/member/inagaki.html
• [Remarks] 東京大学先端科学技術研究センター 研究者プロフィール
  • URL: http://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/people/staff-inagaki_takeshi.html
• [Remarks] LSBM 稲垣毅
  • URL: http://www.lsbm.org/staff/inagaki.html
• [Remarks] 稲垣毅 東京大学代謝医学分野酒井研究室
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/member/inagaki.html
• [Remarks] 東京大学先端科学技術研究センター 研究者プロフィール
  • URL: http://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/people/staff-inagaki_takeshi.html
• [Remarks] ＬＳＢＭ 稲垣毅
  • URL: http://www.lsbm.org/staff/inagaki.html