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新しいモデル動物を用いたNASH発症の分子機構の解明

Publicly Offered Research

Project AreaMolecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
Project/Area Number 25126705
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

菅波 孝祥  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50343752)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Fiscal Year 2014: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2013: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Keywords非アルコール性脂肪性肝炎 / マクロファージ / 慢性炎症 / 線維化 / 異所性脂肪
Outline of Annual Research Achievements

1)肝臓CLS形成の分子機構に関する研究;
ケモカイン受容体CCR2を欠損するマウスの骨髄をMC4R-KOマウスに移植したところ、脂肪組織CLS形成を伴う慢性炎症性変化は顕著に抑制されたが、肝臓CLS形成や肝線維化は全く抑制されなかった。脂肪組織CLSと肝臓CLSは、ともにF4/80(+):CD11c(+)マクロファージで構成されるが、マクロファージの由来や動態に差異を認めることが明らかになった。CD11cプロモーター制御下にヒトジフテリア毒素受容体を発現するトランスジェニックマウス(CD11c-DTR Tg)の骨髄をMC4R-KOマウスに移植し、NASHを発症後にジフテリア毒素を投与することにより、CD11c陽性細胞を消去した。この時、代表的な線維化促進分子TGF-βの発現は完全に抑制されたことより、肝臓CLSが肝線維化の起点となることが確認された。
2)薬効評価系としてのMC4R-KOマウスの意義に関する研究;
代表的なn-3多価不飽和脂肪酸であるEPAをMC4R-KOマウスに投与し、NASHに対する効果を検討した。高脂肪食負荷開始とともにEPAを投与する発症予防効果の検討では、脂肪肝の抑制、肝臓CLS形成の抑制、肝線維化の抑制が認められたが、炎症性サイトカイン発現には影響を及ぼさなかった。さらに、NASHを発症後にEPAを投与することにより、EPAの治療効果も確認した。従来より、肝脂肪蓄積に対するEPAの効果が知られていたが、肝臓CLS形成や肝線維化に対する効果が明らかになり、NASHに対するEPAの有効性が示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2015 2014 2013 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 5 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using Melanocortin 4 receptor-deficient mice.2015

    • Author(s)
      K. Konuma, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, N. Nakagawa, T. Sakai, H. Kawano, M. Hara, S. Kojima, Y. Izumi, Y. Ogawa.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 10 Issue: 3 Pages: e0121528-e0121528

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0121528

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Macrophage-inducible C-type lectin underlies obesity-induced adipose tissue fibrosis.2014

    • Author(s)
      Tanaka M, Ikeda K, Suganami T, et al.
    • Journal Title

      Nat Commun

      Volume: 5 Issue: 1 Pages: 4982-4982

    • DOI

      10.1038/ncomms5982

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Activating transcription factor 4 links metabolic stress to interleukin-6 expression in macrophages.2014

    • Author(s)
      Iwasaki Y, Suganami T, Hachiya R, Shirakawa I, Kim-Saijo M, Tanaka M, Hamaguchi M, Takai-Igarashi T, Nakai M, Miyamoto Y, Ogawa Y.
    • Journal Title

      Diabetes

      Volume: 63 Issue: 1 Pages: 152-61

    • DOI

      10.2337/db13-0757

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hepatic crown-like structure : a unique histological feature in non-alcoholic steatohepatitis in mice and humans2013

    • Author(s)
      M. Itoh, H. Kato, T. Suganami, K. Konuma, Y. Marumoto, S. Terai, H. Sakugawa, S. Kanai, M. Hamaguchi, T. Fukaishi, S. Aoe, K. Akiyoshi, Y. Komohara, M. Takeya, I. Sakaida, Y. Ogawa
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 8 Issue: 12 Pages: e82163-e82163

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0082163

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation2014

    • Author(s)
      Takayoshi Suganami, Yoshihiro Ogawa
    • Organizer
      International Symposium for the Study of Obesity 2014
    • Place of Presentation
      Miyazaki
    • Year and Date
      2014-10-26
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] メタボリックシンドローム・内臓脂肪蓄積に対する不飽和脂肪酸の有用性2014

    • Author(s)
      菅波孝祥、伊藤美智子、小川佳宏
    • Organizer
      第36回日本臨床栄養学会総会/第35回日本臨床栄養協会総会/第12回大連合大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-10-04 – 2014-10-05
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] メタボリックシンドロームにおける慢性炎症と異所性脂肪2014

    • Author(s)
      菅波孝祥、小川佳宏
    • Organizer
      第87回日本内分泌学会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-04-24 – 2014-04-26
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 自然炎症の観点から捉えた慢性炎症と肥満症2013

    • Author(s)
      菅波孝祥、小川佳宏
    • Organizer
      第34回日本肥満学会
    • Place of Presentation
      東京・東京国際フォーラム
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Adipose tissue inflammation in obesity2013

    • Author(s)
      Takayoshi Suganami, Yoshihiro Ogawa
    • Organizer
      第42回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      千葉・幕張メッセ
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Remarks] 肥満に伴う脂肪組織の線維化を招く鍵分子を発見 ~メタボリックシンドローム治療の新たな分子標的~

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20140919.pdf

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] 東京医科歯科大学臓器代謝ネットワーク講座

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/section/index.html

    • Related Report
      2013 Annual Research Report

URL: 

Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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