オレキシン神経回路のヒストン脱アセチル化酵素を介した摂食行動制御の解明

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 25126725
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 船戸 弘正 東邦大学, 医学部, 准教授 (90363118)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2014: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2013: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 機能神経解剖学 / 摂食行動 / エピジェネティクス / 神経ペプチド / 肥満 / 視床下部 / エピジェネティックス

Outline of Annual Research Achievements

摂食行動は、オレキシンやメラニン凝集ホルモン（MCH）など複数の神経細胞集団からなるネットワークによって制御されている。この摂食行動やエネルギー代謝を制御する神経回路の働きは、養育環境、摂餌内容、ストレス、運動等の環境要因によって変化する。視床下部外側野に限局して発現する神経ペプチドであるオレキシンは摂食行動、睡眠覚醒行動、報酬行動、エネルギー代謝など多岐にわたる行動制御に関わっている。広義の環境要因が摂食行動やエネルギー代謝に影響を与えることは知られているが、その分子機構は明らかではない。オレキシンと同様に視床下部外側野に発現する神経ペプチドであるメラニン凝集ホルモン（MCH）も摂食行動やエネルギー代謝に関わっており、オレキシンとの相互作用を示す報告がある。オレキシン、MCHとも遺伝子改変マウスを複数の研究者が取り扱ってきたが必ずしも一致した報告がなされていないことから、もっとも妥当な結論を得るのにメタアナリシスが必要になる。まずMCHについて、MCH欠損では抗肥満やエネルギー産生亢進が最も強い因子として抽出された。この結果は論文として発表した。また、オレキシン受容体シグナルの下流にmTOR複合体１があることを培養細胞および遺伝子改変マウスを用いた多数の実験から明らかにした。この結果も論文として発表した。ヒストン脱アセチル化酵素HDAC発現を変化させるウイルスベクターは、作成方法の改善によって安定して高いタイターのベクターが得られている。マウス実験でのデータを収集解析している。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Orexin/Hypocretin Activates mTOR Complex 1 (mTORC1) via an Erk/Akt-independent and Calcium-stimulated Lysosome v-ATPase Pathway (2014)
  • Author(s): Zhiqiang Wang, Shimeng Liu, Miyo Kakizaki, Yuuki Hirose, Yukiko Ishikawa, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa, Yonghao Yu，Qinghua Liu
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 289 Issue: 46 Pages: 31950-31959
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.600015
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Meta-analysis of melanin-concentrating hormone signaling-deficient mice on behavioral and metabolic phenotypes (2014)
  • Author(s): Kenkichi Takase, Kenichi Kikuchi, Yousuke Tsuneoka, Satoko Oda, Masaru Kuroda, Hiromasa Funato
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 6 Pages: e99961-e99961
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099961
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A subset of thalamocortical projections to the retrosplenial cortex possesses two vesicular glutamate transporter isoforms, VGluT1 and VGluT2, in axon terminals as well as somata. (2014)
  • Author(s): Satoko Oda, Hiromasa Funato, Fumi Sato, Satomi Adachi-Akahane, Masanori Ito, Kenkichi Takase, Masaru Kuroda
  • Journal Title: Journal of Comparative Neurology Volume: 522 Issue: 9 Pages: 2089-2106
  • DOI: 10.1002/cne.23519
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Monoaminergic and neuropeptidergic neurons have distinct expression profiles of histone deacetylases (2013)
  • Author(s): Kenkichi Takase, Satoko Oda, Masaru Kuroda, Hiromasa Funato
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Issue: 3 Pages: e58473-e58473
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0058473
  • Peer Reviewed
• [Presentation] オレキシンによる体重制御機構 (2015)
  • Author(s): 船戸弘正
  • Organizer: 第22回 日本行動神経内分泌研究会
  • Place of Presentation: 神戸大学（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-24
  • Invited
• [Presentation] Newly-identified sexually dimorphic gene expressions in the mouse medial preoptic area of hypothalamus. (2015)
  • Author(s): Yousuke Tsuneoka, Kenkichi Takase, Satoko Oda, Masaru Kuroda, Hiromasa Funato
  • Organizer: 第119回日本解剖学会・第92回生理学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-23
• [Presentation] Forward genetic approach to identify novel genes regulating sleep/wakefulness behavior (2015)
  • Author(s): Hiromasa Funato
  • Organizer: 第119回日本解剖学会・第92回生理学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-23
• [Presentation] Identification of a single nucleotide substitution specific to the Sleepy mutant mouse pedigree by linkage analysis and whole exome sequencing (2014)
  • Author(s): Hiromasa Funato, Chika Miyoshi, Makito Sato, Aya Ikkyu, Noriko Hotta, Miyo Kakizaki, Satomi Kanno, Kanako Harano, Fuyuki Asano, Tomoyuki Fujiyama, Tomohiro Suzuki, Shigeraru Wakana, Masashi Yanagisawa
  • Organizer: Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: 米国Washington DC
  • Year and Date: 2014-11-17
• [Presentation] Identification of a single nucleotide substitution specific to the Sleepy mutant mouse pedigree by linkage analysis and whole exome sequencing (2014)
  • Author(s): 船戸弘正 三好千香 佐藤牧人 一久綾 堀田範子 柿崎美代 管野里美 原野加奈子 浅野冬樹 藤山知之 鈴木智広 若菜茂晴 柳沢正史
  • Organizer: 第37回日本神経科学学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] A subset of thalamocortical projections to the retrosplenial cortex possesses both VGluT1 and VGluT2
  • Author(s): Satoko Oda, Hiromasa Funato, Fumi Sato, Satomi Adachi-Akahane, Masanori Ito, Kenkichi Takase, Masaru Kuroda
  • Organizer: 第119回日本解剖学会学術集会
  • Place of Presentation: 自治医科大学（栃木県下野市）
• [Presentation] 摂食関連神経ペプチド産生細胞ネットワークにおけるヒストン脱アセチル化酵素の発見
  • Author(s): 恒岡洋右 高瀬堅吉 黒田優 船戸弘正
  • Organizer: 第119回日本解剖学会学術集会
  • Place of Presentation: 自治医科大学（栃木県下野市）
• [Presentation] Forward genetic analysis of ENU mutagenized mice identified multiple pedigrees exhibiting heritable sleep/wake abnormalities.
  • Author(s): Hiromasa Funato, Chika Miyoshi, Makito Sato, Aya Ikkyu, Mariko Isshiki, Yuto Goto, Kanako Harano, Satomi Kanno, Miyo Kakizaki, Sayuki Kiatagawa, Sachiko Tomita, Tomohiro Suzuki, Shigeharu Wakana, Masashi Yanagisawa
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
• [Presentation] Statistical inference of neural circuits responsible for behavioral parameters of mice
  • Author(s): Kenkichi Takase, Kenichi Kikuchi, Satoko Oda, Masaru Kuroda, Hiromasa Funato
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）