多系統型脊髄小脳失調症の遺伝子同定

• Project Area: Personal genome-based initiatives toward understanding bran diseases
• Project/Area Number: 25129703
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 石川 欽也 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 教授 (30313240)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2014: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2013: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 遺伝子 / 次世代シークエンサー / 脂質代謝 / 脳 / 小脳 / ゲノム / 神経疾患

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、特徴的な多系統の障害を来す常染色体優性遺伝性脊髄小脳変性症(SCA)の原因を解明することである。これまでに本家系の発症者2名にエクソーム解析と家系内での連鎖解析を進め、平成25年度には発症者1名の全ゲノム・リシークエンシングと、新たに得られた患者のエクソーム解析を行い、そのデータ解析を開始したところで平成25年度を終了した。
本年度はまずデータ解析を進め、同一家系内の3名におけるエクソームおよび全ゲノムシークエンスの結果が共通する部分を同定し、候補遺伝子領域を限定化した。そして、再度家系調査を行い、臨床症状から非発症であることを1名で確認することによって、さらに候補領域を限定化した。また、本家系内で別の研究施設を受診している患者2名も追加検索することによって、原因を同定するに至った。この遺伝子異常は、2014年4月にカナダより1家系報告されたELOVL4遺伝子内の別のミスセンス変異であった。
また、本研究者に遺伝子診断のために依頼を受けていた別の1家系においても、ELOVL4内の同じミスセンス変異を同定した。この2家系での変異部分を含む近傍染色体領域でのハプロタイプは一致せず、創始者効果は確認できなかった。以上の結果を、2家系の臨床症状のまとめと共に学術誌に投稿し、受理された(Ozaki K. et al. JAMA Neurology, in press)。
また、他に原因が未同定の家系が多数残ったため、エクソーム解析を続けて行った。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A novel mutation in ELOVL4 leading to spinocerebellar ataxia with the hot cross bun sign but lacking erythrokeratodermia: a broadened spectrum of SCA34. (2015)
  • Author(s): Ozaki K, Doi H, Mitsui J, Sato N, Iikuni Y, Majima T, Yamane K, Irioka T, Ishiura H, Doi K, Morishita S, Higashi M, Sekiguchi T, Koyama K, Ueda N, Miura Y, Miyatake S, Matsumoto N, Yokota T, Tanaka F, Tsuji S, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • Journal Title: JAMA Neurology Volume: 6
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Variants associated with Gaucher disease in multiple system atrophy. (2015)
  • Author(s): Mitsui J, Matsukawa T, Sasaki H, Yabe I, Nakahara Y, Momose Y, Takahashi Y, Hara K, Kakita A, Yamada M, Takahashi H, Onodera O, Nishizawa M, Watanabe H, Nakashima K, Ito H, Izumi Y, Kaji R, Kato T, Tsuji S, et al.
  • Journal Title: Ann Clin Transl Neurol. Volume: 2 Issue: 4 Pages: 417-426
  • DOI: 10.1002/acn3.185
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Quantitative evaluation of human cerebellum-dependent motor learning through prism adaptation of hand-reaching movement. (2015)
  • Author(s): Hashimoto Y, Honda T, Matsumura K, Nakao M, Soga K, Katano K, Yokota T, Mizusawa H, Nagao S, Ishikawa K
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10(3) Issue: 3 Pages: e0119376-e0119376
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119376
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rare frequency of downbeat positioning nystagmus in spinocerebellar ataxia type 31. (2015)
  • Author(s): Yabe I, Matsushima M, Yoshida K, Ishikawa K, Shirai S, Takahashi I, Sasaki H.
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: Mar 15;350(1-2) Issue: 1-2 Pages: 90-92
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.12.042
  • NAID: 120005722547
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CADASIL with a novel NOTCH3 mutation (Cys478Tyr). (2015)
  • Author(s): Ozaki K, Irioka T, Ishikawa K, Mizusawa H
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis. Volume: Mar;24(3) Issue: 3 Pages: e61-e62
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.11.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spinocerebellar ataxia type 36 exists in diverse populations and can be caused by a short hexanucleotide GGCCTG repeat expansion. (2014)
  • Author(s): Obayashi M, Stevanin G, Synofzik M, Monin ML, Duyckaerts C, Sato N, Streichenberger N, Vighetto A, Desestret V, Tesson C, Wichmann HE, Illig T, Huttenlocher J, Kita Y, Izumi Y, Mizusawa H, Schoels L, Klopstock T, Brice A, Ishikawa K, Duerr A
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry. Volume: Dec 4 Issue: 9 Pages: 986-995
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-309153
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Relocation of p25α/tubulin polymerization promoting protein from the nucleus to the perinuclear cytoplasm in the oligodendroglia of sporadic and COQ2 mutant multiple system atrophy. (2014)
  • Author(s): Ota K, Obayashi M, Ozaki K, Ichinose S, Kakita A, Tada M, Takahashi H, Ando N, Eishi Y, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • Journal Title: Acta Neuropathol Commun Volume: Sep 11;2 Issue: 1 Pages: 136-136
  • DOI: 10.1186/s40478-014-0136-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. (2014)
  • Author(s): Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: 35 Issue: 7 Pages: 1779.e17-1779.e21
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Abnormal RNA structures (RNA foci) containing a penta-nucleotide repeat (UGGAA)n in the Purkinje cell nucleus is associated with spinocerebellar ataxia type 31 pathogenesis. (2013)
  • Author(s): Niimi Y, Takahashi M, Sugawara E, Umeda S, Obayashi M, Sato N, Ishiguro T, Higashi M, Eishi Y, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 33(6) Issue: 6 Pages: 600-611
  • DOI: 10.1111/neup.12032
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Spinocerebellar ataxia type 36 (SCA36): expanding the genotype and phenotype (2013)
  • Author(s): Kinya Ishikawa
  • Organizer: SPATAX
  • Place of Presentation: フランス
• [Book] XV.小脳の障害と運動失調．1．小脳の解剖と機能．In: 橋本信夫監修、三國信啓、深谷 親編集，「脳神経外科プラックティス. 3.脳神経外科医のための脳機能と局在診断」文光堂. 278-282，2014． 87. (2014)
  • Author(s): 石川欽也．
  • Publisher: 文光堂
• [Book] XV.小脳の障害と運動失調．2．小脳機能障害の分類．In: 橋本信夫監修、三國信啓、深谷 親編集，「脳神経外科プラックティス. 3.脳神経外科医のための脳機能と局在診断」 (2014)
  • Author(s): 石川欽也．
  • Publisher: 文光堂
• [Book] XV.小脳の障害と運動失調．3．小脳機能障害の評価．In: 橋本信夫監修、三國信啓、深谷 親編集，「脳神経外科プラックティス. 3.脳神経外科医のための脳機能と局在診断」 (2014)
  • Author(s): 石川欽也．
  • Publisher: 文光堂
• [Book] 「神経・精神疾患診療マニュアル」 (2013)
  • Author(s): 石川欽也，水澤英洋．
  • Publisher: 日本医師会雑誌
• [Book] 「小脳と運動失調． 小脳はなにをしているのか」アクチュアル 脳・神経疾患の臨床． (2013)
  • Author(s): 石川欽也，水澤英洋．
  • Publisher: 中山書店