先天性GPI欠損症の疾患概念の確立と発症機序の解明

• Project Area: Personal genome-based initiatives toward understanding bran diseases
• Project/Area Number: 25129705
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 村上 良子 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (00304048)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2014: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2013: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: 先天性GPI欠損症 / 精神運動発達障害 / てんかん / 高アルカリホスファターゼ血症 / ビタミンB6 / GPIアンカー / 乳児早期てんかん性脳症 / 高アルカリフォスファターゼ血症

Outline of Annual Research Achievements

GPI（Glycosylphosphatidylinositol）アンカーは150種以上の蛋白質を細胞膜に繋ぐ糖脂質でその生合成と修飾に27個の遺伝子が必要である。これらの遺伝子に変異があると重要な機能を担う種々のGPIアンカー型蛋白質(GPI-AP)の細胞膜上の発現が低下し、あるいはアンカーの構造が異常となり、精神発達障害やてんかん、時に高アルカリホスファターゼ（ALP）血症を来す。原因不明の精神発達障害や難治性てんかん患者の中から先天性GPI欠損症（IGD）が次々見つかっている。末梢血のフローサイトメトリー検査でスクリーニング可能であり、GPIアンカー関連遺伝子27個の遺伝子解析で変異遺伝子を同定し、責任遺伝子であるかどうか機能解析で確認できる。今年度はFACS解析とターゲットエクソームあるいは全エクソーム解析によりPGAP3, PIGO,PIGN, PIGT,PIGA,PIGL欠損症が新たに見つかった。そのうちPIGN欠損症は、胎児診断に成功し幸いなことに保因者であったので妊娠を続行した。症例の集積と新たな疾患マーカーの検索により、診断基準の制定と診療ガイドラインの整備を進めている。またビタミンB6（ピリドキシン）がけいれんに有効であることがわかったので現在大阪大学が中心となって臨床研究を進めている。この新しい疾患を広く臨床医に周知するため来年度は小児科学会や小児神経学会にて教育講演を予定しており、さらに最近疾患ホームページを開設してその中で診療ガイドを示している（http://igd.biken.osaka-u.ac.jp/）。将来的には国内外共通の患者データベースを作成する予定である。並行して神経特異的なプロモータNestin-CreとPiga floxマウスを交配したマウス、神経細胞株のノックアウトを作製し, 病態解析を進めている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Mutations in PIGL in a patient with Mabry syndrome. (2015)
  • Author(s): Fujiwara I, Murakami Y, Niihori T, Kanno J, Hakoda A, Sakamoto O, Okamoto N, Funayama R, Nagashima T, Nakayama K, Kinoshita T, Kure S, Matsubara Y, Aoki Y.
  • Journal Title: Am J Med Genet A. Volume: in press Issue: 4 Pages: 777-785
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36987
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 知的障害とてんかんを主症状とする新しい疾患―先天性GPI欠損症 (2015)
  • Author(s): 村上良子 木下タロウ
  • Journal Title: 脳と発達誌 Volume: 47 Pages: 5-13
  • NAID: 130005005752
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PIGN mutations cause congenital anomalies, developmental delay, hypotonia, epilepsy, and progressive cerebellar atrophy (2014)
  • Author(s): Ohba C, Okamoto N, Murakami Y, Kawato K, Suzuki Y, Ikeda T, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Tanaka F, Kinoshita T, Matsumoto N, Saitsu H .
  • Journal Title: Neurogenet Volume: 15（2） Issue: 2 Pages: 85-92
  • DOI: 10.1007/s10048-013-0384-7
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinical whole-genome sequencing in severe early-onset epilepsy reveals new genes and improves molecular diagnosis. (2014)
  • Author(s): Martin, H. C., G. Kim, A. T. Pagnamenta, Y. Murakami, et al
  • Journal Title: Hum. Mol. Genet. Volume: 23 Issue: 12 Pages: 3200-3211
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu030
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PIGA mutations cause early-onset epileptic encephalopathies and distinctive features (2014)
  • Author(s): Kato M, Saitsu H, Murakami Y , Kikuchi K, Watanabe S, Iai M, Miya K, Matsuura R, Takayama R, Ohba C, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Hamano S, Osaka H, Hayasaka K, Kinoshita T, Matsumoto N.
  • Journal Title: Neurology Volume: 82（18） Issue: 18 Pages: 1587-1596
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000389
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Null mutation in PGAP1 impairing Gpi-anchor maturation in patients with intellectual disability and encephalopathy. (2014)
  • Author(s): Murakami, Y., H. Tawamie, Y. Maeda, C, Buttner, R. Buchert, F. Radwan, S. Schaffer, H. Sticht, M. Aigner, A. Reis, T. Kinoshita and R. A. Jamra.
  • Journal Title: PLoS Genet. Volume: 10 Issue: 5 Pages: e1004320-e1004320
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1004320
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel compound heterozygous PIGT mutations caused multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome 3 (2014)
  • Author(s): Nakashima M, Kashii H, Murakami Y, Kato M, Tsurusaki Y, Miyake N, Kubota M, Kinoshita T, Saitsu H, Matsumoto N.
  • Journal Title: Neurogenet Volume: 15（3） Issue: 3 Pages: 193-200
  • DOI: 10.1007/s10048-014-0408-y
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mutations in PGAP3 impair GPI-anchor maturation and lead to intellectual disability with hyperphosphatasia and additional phenotypic features. (2014)
  • Author(s): Howard MF* Murakami Y* Pagnamenta AT, Haas CD, Fischer B, Hecht J, Keays DA, Knight SJL, Kolsch U, Kruger U, Leiz S, Maeda Y, Mitchell D, Mundlos S, Philipps JA, Robinson PN, Kini U, Taylor JC, Horn D, Kinoshita T, and Krawitz PM. （*equally contribution)
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 94 Issue: 2 Pages: 278-287
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.12.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor deficiency caused by mutations in PIGW is associated with West syndrome and hyperphosphatasia with mental retardation syndrome. (2014)
  • Author(s): Chiyonobu T, Inoue N, Morimoto M, Kinoshita T, and Murakami Y.
  • Journal Title: J Med Genet. Volume: 51 Issue: 3 Pages: 203-207
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-102156
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PIGO mutations in intractable epilepsy and severe developmental delay with mild elevation of alkaline phosphatase levels. (2014)
  • Author(s): Nakamura, K.Osaka, H.Murakami, Y.Anzai, R.Nishiyama, K.Kodera, H.Nakashima, M.Tsurusaki, Y.Miyake, N.Kinoshita, T.Matsumoto, N. and Saitsu, H
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 55 Issue: 2 Pages: 13-17
  • DOI: 10.1111/epi.12508
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Case report with vitamin B6 responsive epilepsy due to inherited GPI deficiency. (2013)
  • Author(s): Kuki, I., Y. Takahashi, Okazaki, Ebara, N. Inoue, T. Kinoshita and Y. Murakami.
  • Journal Title: Neurology Volume: 81 Issue: 16 Pages: 1467-1469
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e3182a8411a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PGAP2 Mutations, Affecting the GPI-Anchor-Synthesis Pathway, Cause Hyperphosphatasia with Mental Retardation Syndrome (2013)
  • Author(s): Krawitz, P. M. Murakami, Y. Riess, A. Hietala, M. Kruger, U. Zhu, N. Kinoshita, T. Mundlos, S. Hecht, J. Robinson, P. N. Horn, D.
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 92(4) Issue: 4 Pages: 584-589
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.03.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypomorphic Mutations in PGAP2, Encoding a GPI-Anchor-Remodeling Protein, Cause Autosomal-Recessive Intellectual Disability (2013)
  • Author(s): Hansen, L. Tawamie, H. Murakami, Y. Mang, Y. Ur Rehman, S. Buchert, R. Schaffer, S. Muhammad, S. Bak, M. Nothen, M. M. Bennett, E. P. Maeda, Y. Aigner, M. Reis, A. Kinoshita, T. et al.
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 92(4) Issue: 4 Pages: 575-583
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.03.008
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 先天性GPI欠損症：てんかん・知的障害を主症状とする新しい疾患 (2015)
  • Author(s): 村上良子
  • Organizer: 第57回日本小児神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 帝国ホテル 大阪
  • Year and Date: 2015-05-28 – 2015-05-30
  • Invited
• [Presentation] 先天性GPI欠損症：知的障害・てんかんを呈する新しい疾患 (2015)
  • Author(s): 村上良子
  • Organizer: 第118回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2015-04-17 – 2015-04-19
  • Invited
• [Presentation] GPIアンカー型蛋白質構造異常を原因とする先天性GPI欠損症-PGAP1欠損症とPGAP3欠損症 (2014)
  • Author(s): 村上良子
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 先天性GPI欠損症について (2014)
  • Author(s): 村上良子
  • Organizer: 第51回補体シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸常磐大学
  • Year and Date: 2014-08-22 – 2014-08-23
• [Presentation] GPIアンカー型タンパク質の構造異常を原因とする先天性GPI欠損症-PGAP1欠損症とPGAP3欠損症- (2014)
  • Author(s): 村上良子
  • Organizer: 第56回日本小児神経学会学術集会
  • Place of Presentation: アクトシティー浜松
  • Year and Date: 2014-05-28 – 2014-05-31
• [Presentation] 先天性GPI欠損症ー発達障害・てんかんを主症状とする新たな疾患 (2013)
  • Author(s): 村上良子
  • Organizer: 第7回南大阪遺伝診療研究会
  • Place of Presentation: ホテル・アゴーラリージェンシー堺
  • Invited
• [Presentation] 藤田盛久、中村昇太、平田哲也、村上良子、前田裕輔、木下タロウ (2013)
  • Author(s): 平田哲也、 藤田盛久、村上良子、前田裕輔、木下タロウ
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Shedding of GPI-anchored proteins by a GPI-cleaving enzyme (2013)
  • Author(s): Morihisa Fujita, Gun-Hee Lee, Yoshiko Murakami, Yusuke Maeda, and Taroh Kinoshita
  • Organizer: 22nd International Symposium on Glycoconjugates
  • Place of Presentation: 大連 Dalian Institute of Chemical Physics
• [Presentation] 精神発達遅延・てんかんを主症状とする疾患：先天性GPI欠損症の疾患概念の確立に向けて (2013)
  • Author(s): 村上良子、井上徳光、九鬼一郎、高橋幸利、木下タロウ
  • Organizer: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 大分市
• [Presentation] 精神発達遅滞・てんかんを主症状とする疾患 (2013)
  • Author(s): 村上良子、 井上徳光、 九鬼一郎、 高橋幸利、木下タロウ
  • Organizer: 第50回補体シンポジウム
  • Place of Presentation: 旭川医科大学
• [Presentation] Inherited GPI-anchor deficiencies caused by the hypomorphic mutations in PIGA gene: comparison to paroxysmal nocturnal hemogrobinuria (2013)
  • Author(s): Yoshiko Murakami, Mitsuhiro Kato, Hirotomo Saitsu, Kenjiro Kikuchi, Shuei, Watanabe, Mizue Iai, Ryuki Matsuura, Rumiko Takayama, Chihiro Ohba, Shin-ichiro Hamano, Hitoshi Osaka, Kiyoshi Hayasaka, Naomichi Matsumoto, Taroh Kinoshita,
  • Organizer: 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: New Orleans, LA USA
• [Remarks] 先天性GPI欠損症
  • URL: http://igd.biken.osaka-u.ac.jp/