腫瘍ミエロイド細胞による癌幹細胞形質誘導の新規メカニズム

• Project Area: Development of Novel Treatment Strategies Targeting Cancer Stem Cells
• Project/Area Number: 25130701
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University (2014); Hokkaido University (2013)
• Principal Investigator: 地主 将久 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (40318085)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2014: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2013: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 癌 / 癌幹細胞 / ミエロイド細胞 / 抗がん剤耐性 / M-CSF / IRF5 / マクロファージ / 炎症シグナル / IRF-5

Outline of Annual Research Achievements

抗がん剤への腫瘍応答性を規定する機序として、腫瘍内ミエロイド細胞が、抗がん剤刺激によるストレス下にて「癌幹細胞誘導・活性リガンド」発現を誘発することで、Paracrineに癌幹細胞による発癌活性および治療抵抗性の獲得に貢献するという仮説を検証するために、抗がん剤耐性下での癌幹細胞によるミエロイド細胞機能修飾能に着目した。抗がん剤耐性がん細胞から分離された癌幹細胞では、抗がん剤感受性癌幹細胞と比較してNF-κBやIRFなど恒常的な炎症シグナル活性が誘導されていること、とりわけ発がんマクロファージ誘導に重要なサイトカインであるマクロファージ・コロニー刺激因子(M-CSF)の高い産生能を有することを同定した。このM-CSF産生に焦点を当ててその制御に係わる転写因子をスクリーニングしたところ、IRF5が重要な制御因子であることを同定した。さらに、抗がん剤耐性がん幹細胞は抗がん剤感受性癌幹細胞や非癌幹細胞に比してIRF5を高発現していること、IRF5干渉RNAにより癌幹細胞からのM-CSF産生が著名に抑制されることが判明した。さらに、IRF5は癌幹細胞からのM-CSF産生を介して、マクロファージ腫瘍内浸潤や、CD163+CSF1受容体+M2マクロファージへの分化誘導に重要な役割を果たしていることが明らかになった。さらに、このM2マクロファージは、非がん幹細胞の自己複製能や抗がん剤抵抗性を誘導することで、癌幹細胞様形質誘導に貢献していた。以上より抗がん剤耐性下においては、がん幹細胞はIRF5-M-CSF経路を介してM2マクロファージを誘導することで、発癌活性の増強に重要な役割を果たしていた。以上の解析により、微小環境中の｢免疫学的ニッチ｣と癌幹細胞活性の分子連関に関して新たな知見を得た。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The coordinated actions of TIM-3 on cancer and myeloid cells in the regulation of tumorigenicity and clinical prognosis in clear cell renal cell carcinomas. (2015)
  • Author(s): Komohara Y, Morita T, Annan DA, Horlad H, Ohnishi K, Yamada S, Nakayama T, Kitada S, Suzu S, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Akashi K, Takeya M, Jinushi M.
  • Journal Title: Cancer Immunol Res. Volume: in press
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tumor-associated macrophages as an emerging target against tumors: Creating a new path from bench to bedside. (2015)
  • Author(s): Jinushi M, Komohara Y
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta. Volume: 1855 Issue: 2 Pages: 123-130
  • DOI: 10.1016/j.bbcan.2015.01.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Low expression levels of microRNA-124-5p correlated with poor prognosis in colorectal cancer via targeting of SMC4. (2014)
  • Author(s): Jinushi T, Shibayama Y, Kinoshita I, Oizumi S, Jinushi M, Aota T, Takahashi T, Horita S, Dosaka-Akita H, Iseki K.
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 3 Issue: 6 Pages: 1544-1552
  • DOI: 10.1002/cam4.309
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of cancer stem cell-associated inflammation in creating pro-inflammatory tumorigenic microenvironments. (2014)
  • Author(s): Jinushi M.
  • Journal Title: OncoImmunology Volume: 15
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Immune regulation of therapy-resistant niches: emerging targets for improving anticancer drug responses. (2014)
  • Author(s): Jinushi M
  • Journal Title: Cancer and Metastasis Review Volume: 33 Issue: 2-3 Pages: 737-745
  • DOI: 10.1007/s10555-014-9501-9
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cancer stem-like cells derived from chemoresistant tumors have a unique capacity to prime tumorigenic myeloid cells. (2014)
  • Author(s): Yamashina T, Baghdadi M, Yoneda A, Kinoshita I, Suzu S, Dosaka-Akita H, Jinushi M.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 74 Issue: 10 Pages: 2698-2709
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2169
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Colonization of an acid resistant Kingella denitrificans in the stomach may contribute to gastric dysbiosis by Helicobacter pylori. (2014)
  • Author(s): Nishikawa J, Nakazawa T, Iizasa H, Jinushi M, Sakaida I, Yoshiyama H.
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 20 Issue: 3 Pages: 169-174
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2013.09.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors. (2014)
  • Author(s): Komohara Y, Jinushi M, Takeya M
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 105 Issue: 1 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1111/cas.12314
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combined blockade of TIM-3 and TIM-4 augments cancer vaccine efficacy against established melanomas (2013)
  • Author(s): Baghdadi M, Nagao H, Yoshiyama H, Akiba H, Yagita H, Dosaka-Akita H, Jinushi M
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother Volume: 62 Issue: 4 Pages: 629-637
  • DOI: 10.1007/s00262-012-1371-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance. (2013)
  • Author(s): Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H, Jinushi M
  • Journal Title: Immunity Volume: 39 Issue: 6 Pages: 1070-1081
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Putting the brakes on anticancer therapies: suppression of innate immune pathways by tumor-associated myeloid cells. (2013)
  • Author(s): Jinushi M, Yagita H, Yoshiyama H, Tahara H
  • Journal Title: Trends in Molecular Medicine Volume: 19 Issue: 9 Pages: 536-545
  • DOI: 10.1016/j.molmed.2013.06.001
  • Peer Reviewed