「癌幹細胞」と「正常幹細胞」を区別する特異的マーカー同定とそれを育むニッチの解析

• Project Area: Development of Novel Treatment Strategies Targeting Cancer Stem Cells
• Project/Area Number: 25130706
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 千葉 勉 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30188487)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥15,600,000 (Direct Cost: ¥12,000,000、Indirect Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2014: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2013: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: 癌幹細胞特異的マーカー / ニッチ / Dclk1

Outline of Annual Research Achievements

「癌幹細胞を標的とする癌治療法」の開発にむけて、研究代表者らは、Doublecortin-like kinase 1（Dclk1）が「癌幹細胞特異的マーカー」であることを見いだした。本研究ではDclk1を手掛かりとして、新規の癌幹細胞特異的マーカーを同定することを目的とした。さらに、Dclk1陽性細胞がCox1/2を高発現していることから、Cox/プロスタグランジンによる癌幹細胞・ニッチ維持機構の検証も目指した。そこで、平成26年度には、以下の検討を行った。
１．新規の癌幹細胞特異的マーカーの同定：Dclk1陽性の腫瘍幹細胞で特異的に発現している因子を、Rac2、Tmem141など複数同定した。これら因子のいくつかは、Lgr5陽性の腫瘍幹細胞にも発現していた。ヒト大腸癌細胞株およびマウス腸腫瘍スフェロイドで、これら因子の阻害実験を行ったところ、腫瘍の増殖が抑制された。また、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌などのモデルマウスを作出し、Dclk1をはじめとするこれらの因子が、腸以外の消化器臓器でも癌幹細胞マーカーとして機能する可能性を見いだした。
２．プロスタグランジンによるオートクライン/パラクライン的な癌幹細胞・ニッチ維持機構の検証：ApcMinマウスに対してCox阻害剤を投与すると、Dclk1陽性細胞の減少とともに、腫瘍が退縮することがわかった。マウス腸腫瘍スフェロイドでも同様に、Cox阻害剤によってDclk1陽性細胞は減少し、スフェロイドの増大が抑制された。これらのことから、Cox/プロスタグランジンが腸腫瘍幹細胞の維持に何らかの役割を果たしていることが示唆された。
これらの検討を通じて、癌幹細胞とニッチの本質に迫るとともに、正常組織幹細胞には傷害を与えずに、癌幹細胞のみを標的とする新しい癌治療へ向けた基礎的知見を得ることができた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Accumulation of somatic mutations in TP53 in gastric epithelium with Helicobacter pylori infection. (2014)
  • Author(s): Shimizu T, Marusawa H, Matsumoto Y, Inuzuka T, Ikeda A, Fujii Y, Minamiguchi S, Miyamoto S, Kou T, Sakai Y, Crabtree JE, Chiba T.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 147 Issue: 2 Pages: 407-417
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.04.036
  • NAID: 120005466713
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deletion of nardilysin prevents the development of steatohepatitis and liver fibrosis. (2014)
  • Author(s): Ishizu-Higashi S, Seno H, Nishi E, Matsumoto Y, Ikuta K, Tsuda M, Kimura Y, Takada Y, Kimura Y, Nakanishi Y, Kanda K, Komekado H, Chiba T.
  • Journal Title: Plos One Volume: 9 Issue: 5 Pages: e98017-e98017
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0098017
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Molecular changes leading to gastric cancer: a suggestion from rare-type gastric tumors with GNAS mutations. (2014)
  • Author(s): Ikuta K, Seno H, Chiba T.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 146 Issue: 5 Pages: 1417-1418
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.03.025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A model of liver carcinogenesis originating from hepatic progenitor cells with accumulation of genetic alterations. (2014)
  • Author(s): Soo Ki Kim, Akihiro Nasu, Junji Komori, Takahiro Shimizu, Yuko Matsumoto, Yasuko Minaki, Kenji Kohno, Kazuharu Shimizu, Shinji Uemoto, Tsutomu Chiba, Hiroyuki Marusawa.
  • Journal Title: International Journal of Cancer Volume: 134 Issue: 5 Pages: 1067-76
  • DOI: 10.1002/ijc.28445
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characteristics of hepatocellular carcinoma with stem/progenitor cell phenotypes. (2014)
  • Author(s): Lee M, Marusawa H, Chiba T
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 146 Issue: 2 Pages: 579-581
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.12.009
• [Journal Article] Dclk1 distinguishes between tumor and normal stem cells in the intestine. (2013)
  • Author(s): Yuki Nakanishi, et. al.
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 45 Issue: 1 Pages: 98-103
  • DOI: 10.1038/ng.2481
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibitory Role of Gas6 in Intestinal Tumorigenesis. (2013)
  • Author(s): Yuki Nakanishi, et. al.
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: (印刷中) Issue: 7 Pages: 1567-1574
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt069
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sox9-dependent acinar-to-ductal reprogramming is critical for neoplasia formation. (2013)
  • Author(s): Fukuda A, Chiba T
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 145 Issue: 4 Pages: 904-907
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.08.028
• [Presentation] 細胞系譜解析を用いた消化器腫瘍幹細胞の検討 (2015)
  • Author(s): 妹尾 浩
  • Organizer: 第14回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2015-03-20
• [Presentation] 癌幹細胞特異的マーカー同定の試み (2015)
  • Author(s): 千葉 勉
  • Organizer: 日本癌学会シンポジウム/共同利用・共同利用研究拠点シンポジウム
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂交流ホール
  • Year and Date: 2015-01-21
• [Presentation] 消化器がんのcancer stem cell, cancer initiating cell (2014)
  • Author(s): 千葉 勉
  • Organizer: JDDW2014 第56回日本消化器病学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 2014-10-23
• [Presentation] Role of Dclk1-expressing cells in digestive organ tumors (2014)
  • Author(s): 妹尾 浩、丸野貴久、山賀雄一、吉岡拓人、中西祐貴、千葉 勉
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-26
• [Presentation] Identification of a pancreatic tumor specific stem cell marker (2014)
  • Author(s): 丸野貴久、福田晃久、妹尾 浩、千葉 勉
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-26
• [Presentation] Microarray analysis of Dclk1-positive tumor cells in ApcMin/+ (2014)
  • Author(s): 山賀雄一、妹尾 浩、千葉 勉
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] Dclk1, a specific marker for tumor stem cells in digestive organs (2014)
  • Author(s): Hiroshi Seno
  • Organizer: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-08-28
• [Presentation] マウスモデルを用いた大腸がん幹細胞マーカー候補Dclk1 の同定 (2014)
  • Author(s): 千葉 勉、中西裕貴、妹尾 浩
  • Organizer: 第100回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-04-25
• [Presentation] 腫瘍肝細胞による腫瘍組織構築機構の検討
  • Author(s): 中西祐貴、妹尾 浩、千葉 勉
  • Organizer: 第50回日本臨床分子医学会学術集会・学術奨励賞
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京)
• [Presentation] DCLK1 is a specific marker for tumor stem cells in the intestine
  • Author(s): Tsutomu Chiba
  • Organizer: DDW2013・Lecture session
  • Place of Presentation: Orange County Convention Center(Orlando, USA)
  • Invited
• [Presentation] The role of nardilysin in intestinal tumorigenesis.
  • Author(s): Hiroshi Seno, Keitaro Kanda, Ei-ichiro Nishi, Tsutomu Chiba
  • Organizer: GI Research Academy 2013
  • Place of Presentation: Hotel Granvia Kyoto(Kyoto)
• [Presentation] Naridilysin and ADAM protease promote gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine signaling
  • Author(s): Tsutomu Chiba
  • Organizer: SGCC 6th Anuual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: NUHS Tower Block Auditorium(Singapore)
  • Invited
• [Presentation] Dclk1は腸管の腫瘍幹細胞を特異的にマークする
  • Author(s): 中西祐貴、妹尾 浩、千葉 勉
  • Organizer: 第33回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
• [Presentation] Identification of Dclk1 as aspecific tumor stem cell marker in the intestine 腸腫瘍幹細胞マーカーDclk1の同定
  • Author(s): 中西祐貴、妹尾 浩、上尾太郎、千葉 勉
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術集会・International Sessions
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
• [Presentation] 肝幹/前駆細胞を起源とする肝発癌モデルを用いたゲノム異常の網羅的解析
  • Author(s): 金 秀基、丸澤宏之、千葉 勉
  • Organizer: JDDW2013 第17回日本肝臓学会大会・ワークショップ
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪(東京)
• [Presentation] Nardilysin promotes gastric cancer growth by activating intrinsic cytokine signaling
  • Author(s): Keitaro Kanda, Yuto Kimura, Takuto Yoshioka, Hiroshi Seno, Tsutomu Chiba
  • Organizer: The4th JCA-AACR Special conference
  • Place of Presentation: Tokyo Bay Maihama Hotel Club & Resorts(Urayasu)
• [Presentation] がん幹細胞と正常組織幹細胞を区別する分子の同定
  • Author(s): 千葉 勉
  • Organizer: 平成25年度文部科学省新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動 公開シンポジウム・シンポジウム
  • Place of Presentation: 一橋講堂(東京)
• [Presentation] 腸腫瘍微小環境におけるナルディライジンの役割
  • Author(s): 妹尾 浩、神田啓太郎、千葉 勉
  • Organizer: 平成25年度文部科学省新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動 公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 一橋講堂(東京)
• [Remarks] 京都大学ホームページ 癌幹細胞を特定するマーカー同定に成功 ～新世代の癌治療法開発に期待～
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2012/121203_1.htm