膠芽腫幹細胞ニッチで特異的に変化するマイクロRNAを標的とした新規治療法の創出

• Project Area: Development of Novel Treatment Strategies Targeting Cancer Stem Cells
• Project/Area Number: 25130710
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 秀 拓一郎 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (40421820)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2014: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2013: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: がん幹細胞 / ニッチ / 膠芽腫 / マイクロRNA / 再発 / 癌幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

膠芽腫は最も悪性度の高いがんの一つであり平均生存期間はいまだ1年程度である。膠芽腫は脳の特殊性から境界部分を含め広く取り除くことはできず、腫瘍本体部分の摘出にとどまることが多い。放射線化学治療を追加しても、腫瘍摘出腔周囲からの再発が多いことから、治療抵抗性で再発の原因となる膠芽腫幹細胞および膠芽腫幹細胞ニッチが摘出腔周囲に残存していると考えられる。本研究では境界領域で特異的に変化するマイクロRNAを同定し、膠芽腫幹細胞と膠芽腫幹細胞ニッチを標的とした新規治療法の開発が目的である。
膠芽腫手術時の摘出組織から腫瘍部分、境界部分、辺縁部分（正常に近い）部分を別々に採取し、正確なサンプリングを行う為に、それぞれの半分の組織で病理学的検討を行い、凍結保存しておいた残り半分の組織からmiRNAを精製しmiRNAマイクロアレイによる解析を行った。12例の解析を行い、境界部で特異的に高発現するmiRNAを同定し、摘出膠芽腫組織を用いたmiRNA in situ hybridizationで組織内での発現も確認した。これまでに樹立してきた膠芽腫幹細胞をマウス脳内に移植した脳腫瘍モデルで検討すると、このmiRNAは形成された腫瘍組織内での発現はなく腫瘍周囲での発現を認めた。
このmiRNAの発現ベクターを導入した膠芽腫細胞は増殖や移動能に変化がなかったが腫瘍形成能は消失していた。高発現領域にはマクロファージやオリゴデンドロサイトの高集積を認めた。これらの細胞の相互作用によって腫瘍境界領域では再発の原因となる膠芽腫幹細胞ニッチを形成していると考えられた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Prognostic impact of completion of initial high-dose methotrexate therapy on primary central nervous system lymphoma: a single institution experience. (2015)
  • Author(s): 8.Makino K., Nakamura H., Hide T., Kuroda JI., Yano S., Kuratsu JI.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 20 Issue: 1 Pages: 29-34
  • DOI: 10.1007/s10147-014-0692-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 脳腫瘍のがん幹細胞 (2015)
  • Author(s): 秀拓一郎、牧野敬史、中村英夫、矢野茂敏、倉津純一
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 73 Pages: 836-843
• [Journal Article] The anti-tumor effect of fibrin glue containing temozolomide against malignant glioma (2014)
  • Author(s): Anai, S, Hide T, Takezaki T, Kuroda J, Shinojima, N, Makino K, Nakamura H, Yano S, Kuratsu J,
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 105 Issue: 5 Pages: 583-591
  • DOI: 10.1111/cas.12397
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hypoxia suppresses cylindromatosis (CYLD) expression to promote inflammation in glioblastoma: possible link to acquired resistance to anti-VEGF therapy. (2014)
  • Author(s): 6.Guo J, Shinriki S, Su Y, Nakamura T, Hayashi M, Tsuda Y, Murakami Y, Tasaki M, Hide T, Takezaki T, Kuratsu JI, Yamashita S, Ueda M, Li JD, Ando Y, Jono H.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 15 Pages: 6353-6364
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical characteristics and pathogenesis of cerebellar glioblastoma. (2014)
  • Author(s): 4.Takahashi Y, Makino K, Nakamura H, Hide T, Yano S, Kamada H, Kuratsu JI.
  • Journal Title: ol Med Rep. Volume: 10 Issue: 5 Pages: 2383-2388
  • DOI: 10.3892/mmr.2014.2549
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] New treatment strategies to eradicate cancer stem cells and niches in glioblastoma (2013)
  • Author(s): Hide T, Makino K, Nakamura H, Yano S, Anai S, Takezaki T, Kuroda J, Shinojima N, Ueda Y, Kuratsu J
  • Journal Title: Neurol Med Chir (Tokyo) Volume: 53 Pages: 764-772
  • NAID: 10031196787
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic value of isocitrate dehydrogenase 1, O6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter methylation, and 1p19q co-deletion in Japanese Malignant glioma patients (2013)
  • Author(s): Yoshinobu Takahashi, Hideo Nakamura, Keishi Makino, Takuichiro Hide, Jun-ichi Kuratsu(他2名)
  • Journal Title: World Journal of Surgical Oncology Volume: 11 Issue: 1 Pages: 284-284
  • DOI: 10.1186/1477-7819-11-284
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glioma Initiating Cells Form a Differentiation Niche Via the Induction of Extracellular Matrices and Integrin aV (2013)
  • Author(s): Akiko Niibori-Nambu, Uichi Midorikawa, Souhei Mizuguchi, Takuichiro Hide, Minako Nagai,Yoshihiro Komohara, Megumi Nagayama, Mio Hirayama, Daiki Kobayashi, Nobuyuki Tsubota,Tatsuya Takezaki, Keishi Makino, Hideo Nakamura, Motohiro Takeya, Junichi Kuratsu, Norie Araki
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8(5) Issue: 5 Pages: e59558-e59558
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0059558
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 脳腫瘍幹細胞 (2013)
  • Author(s): 秀拓一郎, 倉津純一
  • Journal Title: Clinical Neuroscience Volume: 31 Pages: 1143-1144
• [Presentation] 膠芽腫境界部で特異的な発現を示すmicroRNA (2014)
  • Author(s): 秀拓一郎、穴井茂雄、牧野敬史、中村英夫、矢野茂敏、倉津純一
  • Organizer: 第32回日本脳腫瘍学会
  • Place of Presentation: シェラトン・グランデ・トーキョーベイ・ホテル（千葉）
  • Year and Date: 2014-11-30 – 2014-12-02
• [Presentation] Clinical characteristics of glioblastoma occuring in the thalamic area (2013)
  • Author(s): Takuichiro Hide
  • Organizer: 4th Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: Marriott Marquis Hotel,San Francisco（USA）
• [Presentation] New treatment target gene focusing on GBM stem cells and stem cell niches (2013)
  • Author(s): 秀拓一郎
  • Organizer: The 11th Stem Cell Research Symposium
  • Place of Presentation: The University of Tokyo, Ito International Research Center, (Tokyo)
• [Presentation] 間脳膠芽腫の臨床像 (2013)
  • Author(s): 秀拓一郎
  • Organizer: 第31回日本脳腫瘍病理学会
  • Place of Presentation: KFC Hall 国際ファッションセンター（東京）
• [Presentation] 膠芽腫の根治を目指して －膠芽腫幹細胞研究からの展開－
  • Author(s): 秀拓一郎
  • Organizer: 第7回佐賀脳腫瘍研究会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ佐賀（佐賀）
  • Invited