がん遺伝子が誘導する複製ストレス応答におけるY-familyポリメラーゼの役割
Publicly Offered Research
| Project Area | Coupling of replication, repair and transcription, and their common mechanism of chromatin remodeling |
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| Project/Area Number |
25131703
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
山下 孝之 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (10166671)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2013: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 複製ストレス / 発がん遺伝子 / DNA再複製 / DNAポリメラーゼ / Yファミリー・ポリメラーゼ / ゲノム不安定性 / DNA複製 / 突然変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
活性化がん遺伝子によるDNA複製の異常は二重鎖切断を生じ、その修復エラーは遺伝子の欠損・増幅・再構成などの原因となる。このゲノム不安定性は腫瘍の悪性化を促進する主要な原動力となる。なかでも、複製起点の活性化亢進にともなうDNAの過剰複製（再複製）は、主要な異常複製として、その原因や細胞の応答機構について詳細な研究が行われているが、この異常な複製に関与するDNAポリメラーゼについてはほとんど判明していない。今回私たちは、Yファミリー・ポリメラーゼ(Y-Pol)が、このDNA複製に関与する可能性を検討し、忠実度の高い通常の複製ポリメラーゼ(Polε、 Polδ)との役割分担についても解析を行った。Y-Polは忠実度の低いDNA複製酵素であり、損傷乗越えDNA合成への関与はよく知られているが、その他の高次構造を取るDNAの複製への関与が最近注目されている。私達は、まず、ヒト細胞U2OSにおいてgeminin をノックダウンし、G2期に停止しつつDNA合成を持続する再複製モデル系を用いて解析を行った。本モデル系において、Y-PolメンバーであるPolη, Polκ, Polι, REV1は、いずれも特異的に再複製細胞でDNA複製フォーカスに局在した。さらに、内因性Y-Pol各メンバーのノックダウンは、再複製によるDNA量の増加を同程度に抑制した。Polηドミナント・ネガティブ変異体の過剰発現がDNA再複製を抑制したことから、この作用はY-Polの酵素作用によると考えられる。興味深いことに、Y-Polメンバーと複製ポリメラーゼは異なるDNA鎖の合成に関与することが示唆された。U2OS細胞にがん遺伝子サイクリンEを過剰発現すると再複製が誘導される。この実験系においても、Polη, Polκが関与する結果を得た。以上の結果は、活性化がん遺伝子が引き起こすDNA 再複製にPolηをはじめとするY-Polが関与することが強く示唆される。今回の結果は、がんゲノムの不安定性の分子機構を理解する上で新しい知見を提供する。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
