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メチル化ヒストンH4をDNA二本鎖損傷特異的シグナルに変換する分子機構の解明

Publicly Offered Research

Project AreaCoupling of replication, repair and transcription, and their common mechanism of chromatin remodeling
Project/Area Number 25131708
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

中田 慎一郎  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70548528)

Project Period (FY) 2013-06-28 – 2015-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Fiscal Year 2014: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
KeywordsDNA損傷 / DNA修復 / ユビキチン / DNA修復経路 / 53BP1 / OTUB2 / メチル化ヒストン
Outline of Annual Research Achievements

DNA2本鎖切断応答では、染色体上に普遍的に存在するメチル化ヒストンH4がDNA損傷部位限定的にシグナル伝達に利用されている。通常時、メチル化ヒストンH4にはポリコーム分子L3MBTL1などが結合しており、細胞応答は起こらない。DNA2本鎖切断が発生すると、DNA損傷部位局所においてL3MBTL1がE3ユビキチンリガーゼRNF8によるマルチユビキチン化を受け、クロマチン上から取り除かれ、その後、メチル化ヒストンH4にDNA損傷応答分子53BP1が新たに結合し、応答シグナルを伝達する。本研究では、脱ユビキチン化酵素OTUB2が、RNF8による過剰なL3MBTL1のユビキチン化を抑制し、DNA損傷部位におけるメチル化ヒストンH4の露出をfine tuningしていることを明らかにした。OTUB2は他にもRNF8-UBC13依存的なK63-linkedユビキチン鎖の形成を抑制し、E3ユビキチンリガーゼRNF168のDNA損傷部位への局在も抑制する。その結果、53BP1に加え、RAP80のDNA損傷部位への局在もOTUB2により制御され、非相同末端結合と相同組換え修復との選択が行われる。OTUB2は以前報告者が発見したOTUB1による酵素活性非依存的なDNA損傷応答の抑制とは異なり、脱ユビキチン化酵素活性依存的に役割を果たしている。それでは、53BP1局在以降の相同組換え修復がOTUB1, OTUB2によりどのように制御されているかを研究したところ、やはりこの過程でもOTUB1とOTUB2には異なる機能があることが示された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2015 2014 2013 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (10 results) (of which Invited: 3 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Fine-tuning of DNA damage-dependent ubiquitination by OTUB2 supports the DNA repair pathway choice2014

    • Author(s)
      Kato K, Nakajima K, Ui A, Muto-Terao Y, Ogiwara H, Nakada S
    • Journal Title

      Mol Cell

      Volume: 53(4) Issue: 4 Pages: 617-30

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2014.01.030

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 脱ユビキチン化酵素OTUB2によるDNA2本鎖損傷応答性ユビキチン化調節とDNA修復経路選択2015

    • Author(s)
      中田慎一郎
    • Organizer
      がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-01-27 – 2015-01-28
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] ユビキチン依存性DNA2本鎖損傷応答シグナルとDNA修復2014

    • Author(s)
      中田慎一郎
    • Organizer
      分子生物学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-11-25 – 2014-11-27
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] DNA damage-induced ubiquitination affects DNA repair pathway choice2014

    • Author(s)
      Nakada S
    • Organizer
      3R symposium
    • Place of Presentation
      御殿場
    • Year and Date
      2014-11-17 – 2014-11-21
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] DNA損傷依存性ユビキチン化の精密制御による適切なDNA修復経路選択2014

    • Author(s)
      中田慎一郎
    • Organizer
      日本癌学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-10-03 – 2014-10-05
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] ユビキチン化制御によるDNA2本鎖損傷修復選択機構2014

    • Author(s)
      中田慎一郎
    • Organizer
      放射線影響学会
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Year and Date
      2014-10-01 – 2014-10-03
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Fine-Tuning of DNA damage-induced ubiquitination supports adequate DNA repair pathway2014

    • Author(s)
      Kato K., Nakajima K. and Nakada S.
    • Organizer
      Benzon Symposium
    • Place of Presentation
      コペンハーゲン デンマーク
    • Year and Date
      2014-08-18 – 2014-08-21
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Fine-Tuning of DNA damage-induced ubiquitination supports adequate DNA repair pathway2014

    • Author(s)
      Kato K., Nakajima K. and Nakada S.
    • Organizer
      Gordon Research Conference
    • Place of Presentation
      香港 中国
    • Year and Date
      2014-06-06 – 2014-06-11
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Fine-tuning of DNA damage-dependent ubiquitination by the deubiquitinating enzyme OTUB2 supports the DNA repair pathway choice2014

    • Author(s)
      Shinichiro Nakada
    • Organizer
      Replication, repair and transcription; coupling mechanisms and chromatin dynamics for genome integrity
    • Place of Presentation
      京都大学
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Fine tuning of chromatin ubiquitination by the deubiquitinating enzyme OTUB2 controls DNA repair2013

    • Author(s)
      Kiyoko Kato, Kazuhiro Nakajima and Shinichiro Nakada
    • Organizer
      Ataxia-Telangiectasia Workshop
    • Place of Presentation
      University of Birmingham, UK
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] The deubiquitinating enzyme OTUB2 tunes chromatin ubiquitination to control DNA repair2013

    • Author(s)
      Kiyoko Kato, Kazuhiro Nakajima and Shinichiro Nakada
    • Organizer
      EMBO conference
    • Place of Presentation
      Cape Sounio, Greece
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Remarks] 細胞応答制御学

    • URL

      http://www.bcr.med.osaka-u.ac.jp/public_html/index.html

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] 主要研究成果 2014

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/jpn/activities/results/2014/index.html

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] 大阪大学大学院医学系研究科細胞応答制御学

    • URL

      http://www.bcr.med.osaka-u.ac.jp/public_html/index.html

    • Related Report
      2013 Annual Research Report

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Published: 2013-07-10   Modified: 2019-07-29  

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