メチル化ヒストンＨ４をＤＮＡ二本鎖損傷特異的シグナルに変換する分子機構の解明
| Project Area | Coupling of replication, repair and transcription, and their common mechanism of chromatin remodeling |
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| Project/Area Number |
25131708
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中田 慎一郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70548528)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Fiscal Year 2014: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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| Keywords | DNA損傷 / DNA修復 / ユビキチン / DNA修復経路 / 53BP1 / OTUB2 / メチル化ヒストン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DNA２本鎖切断応答では、染色体上に普遍的に存在するメチル化ヒストンH4がDNA損傷部位限定的にシグナル伝達に利用されている。通常時、メチル化ヒストンH4にはポリコーム分子L3MBTL1などが結合しており、細胞応答は起こらない。DNA2本鎖切断が発生すると、DNA損傷部位局所においてL3MBTL1がE3ユビキチンリガーゼRNF8によるマルチユビキチン化を受け、クロマチン上から取り除かれ、その後、メチル化ヒストンH4にDNA損傷応答分子53BP1が新たに結合し、応答シグナルを伝達する。本研究では、脱ユビキチン化酵素OTUB2が、RNF8による過剰なL3MBTL1のユビキチン化を抑制し、DNA損傷部位におけるメチル化ヒストンH4の露出をfine tuningしていることを明らかにした。OTUB2は他にもRNF8-UBC13依存的なK63-linkedユビキチン鎖の形成を抑制し、E3ユビキチンリガーゼRNF168のDNA損傷部位への局在も抑制する。その結果、53BP1に加え、RAP80のDNA損傷部位への局在もOTUB2により制御され、非相同末端結合と相同組換え修復との選択が行われる。OTUB2は以前報告者が発見したOTUB1による酵素活性非依存的なDNA損傷応答の抑制とは異なり、脱ユビキチン化酵素活性依存的に役割を果たしている。それでは、53BP1局在以降の相同組換え修復がOTUB1, OTUB2によりどのように制御されているかを研究したところ、やはりこの過程でもOTUB1とOTUB2には異なる機能があることが示された。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
