抗原変異の著しい病原体に対するＨＬＡ分子システムの可塑性と脆弱性

• Project Area: HLA polymorphism, disease and evolution
• Project/Area Number: 25133706
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 上野 貴将 熊本大学, エイズ学研究センター, 准教授 (10322314)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2014: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2013: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: ＨＬＡ / ＨＩＶ／ＡＩＤＳ / Ｎｅｆ / 発現抑制 / HLA / HIV

Outline of Annual Research Achievements

宿主HLAアリルとHIV-1感染症の免疫制御は強く相関する。HLA分子の抗原ペプチド結合領域の多型性が、提示する抗原やそれを認識するCTLの抗ウイルス機能を通じて、免疫制御に影響すると考えられている。一方、HLA-B拘束性CTLがHLA-A拘束性CTLよりも免疫制御に強く関与するなど、HLAアリル多型性では説明できない現象が知られている。我々は、NefのHLA発現抑制に着目し、もしNefがHLA分子種によって異なった活性を示すならば、この現象の一端を説明できるのではと考えた。この仮説を検証するため、HIV-1慢性感染者（４６名）に由来するnef遺伝子をクローニングして、さまざまなHLA分子（HLA-A*24, HLA-B*35, HLA-Cw4）に対する発現抑制を解析した。感染者由来のNefは、HLA-B*35よりもHLA-A*24の発現を強く抑制し（p＜0.001）、HLA-AとHLA-Bに対する発現抑制の活性比の中央値はおおよそ1.25であった。一方、HLA-Cw4の発現抑制は認められなかった。HLA-A*02とHLA-B*51を発現する別の細胞を用いたところ、HLA-A/HLA-B比は1.23とほぼ同等であった。Nef配列と機能の関連を統計学的に解析したところ、Nefの202番目のアミノ酸多型がHLA-A/HLA-B抑制比と強く相関していた（p＜0.01）。SF2-Nefに変異を導入したところ、Tyr-202からGluへの変異では、HLA-A/HLA-B比は4に達した。HLA-AとHLA-Bの細胞質領域には共通した配列の違いがあり、報告されている立体構造では、Nef-202はその極めて近傍に位置していた。総合すると、NefはHLA-BよりもHLA-Aの発現をおおよそ20%程度強く抑制し、このHLA選択性にはNefの202番目のアミノ酸多型が関わることを明らかにした。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Impaired Nef function is associated with early control of HIV-1 viremia. (2014)
  • Author(s): Kuang XT, Li X, Anmole G, Mwimanzi P, Shahid A, Le AQ, Chong L, Qian H, Miura T, Markle T, Baraki B, Connick E, Daar ES, Jessen H, Kelleher AD, Little S, Markowitz M, Pereyra F, Rosenberg ES, Walker BD, Ueno T, Brumme ZL, Brockman MA.
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: 88 Issue: 17 Pages: 10200-10213
  • DOI: 10.1128/jvi.01334-14
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of host immune responses in sequence variability of HIV-1 Vpu (2014)
  • Author(s): Zafrul Hasan, Doreen Kamori and Takamasa Ueno
  • Journal Title: World Journal of Immunology Volume: 4 Issue: 2 Pages: 107-115
  • DOI: 10.5411/wji.v4.i2.107
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Peptide-dependent conformational fluctuation determines the stability of the human leukocyte antigen class Ⅰ complex (2014)
  • Author(s): Saeko Yanaka, Takamasa Ueno, Yi Shi, Jianxun Gi, George F. Gao, Kouhei Tsumoto, and Kenji Sugase
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 268 Issue: 35 Pages: 24680-90
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.566174
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cross-reactivity analysis of T cell receptors specific for overlapping HIV-1 Nef epitopes of different lengths. (2014)
  • Author(s): Chihiro Motozono, Masaru Yokoyama, Hironori Sato, Takamasa Ueno
  • Journal Title: Microbes and Infection Volume: 16 Issue: 4 Pages: 320-327
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2013.12.005
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CD8+ T cell cross-reactivity profiles and HIV-1 immune escape towards an HLA-B35-restricted immunodominant Nef epitope. (2013)
  • Author(s): C. Motozono, J. Miles, Z. Hasan, H. Gatanaga, S. Meribe, D. Price, S. Oka, A. Sewell, T. Ueno
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Issue: 6 Pages: e66152-e66152
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066152
  • Peer Reviewed