HLAを標的とする化学物質の細胞内精密デリバリーシステムの開発と医療への展開

• Project Area: HLA polymorphism, disease and evolution
• Project/Area Number: 25133707
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka Prefecture University
• Principal Investigator: 河野 健司 大阪府立大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (90215187)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2014: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2013: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: ナノ医療 / 薬物送達システム

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、免疫担当細胞のエンドソームあるいはサイトゾルに精密に化学物質を送達するキャリアの開発とその医療展開を目的とする。これまで、pH応答性を有する合成高分子ポリグリシドール誘導体をリポソームに複合化することでサイトゾルデリバリー型のpH応答性リポソームを作成し、その抗原キャリアとしての有用性を示した。本年度は、このリポソームに細胞との相互作用を増強するためにカチオン性脂質導入し、その抗原デリバリー機能と免疫誘導機能への影響について検討した。その結果、カチオン性脂質をリポソーム膜中に組み込むことで、樹状細胞による取り込みが増大し、また、同時に、サイトゾルへのデリバリーからエンドソームへのデリバリーにそのデリバリー機能が変化する傾向を示した。このリポソームに抗原タンパク質であるオボアルブミンを内包させ、オボアルブミンを過剰発現するEG7-OVA細胞の腫瘍をもつマウスに皮下投与したところ、強い抗腫瘍効果を示すことがわかった。また、多糖をベースとするpH応答性ポリマーとしてカードラン誘導体、デキストラン誘導体、マンナン誘導体を合成し、それらの多糖誘導体で修飾したリポソームの細胞内デリバリーシステムとしての機能を検討した。その結果、これらの多糖誘導体修飾リポソームは樹状細胞に取り込まれてサイトゾルに内包物を導入できること、また、中でもカードラン誘導体修飾リポソームが最も効率よく樹状細胞に取り込まれてサイトゾルにデリバリーすることがわかった。これらの多糖誘導体修飾リポソームにオボアルブミンを内包させ、担癌マウスに皮下投与したところ、カードラン誘導体修飾リポソームがもっとも顕著な腫瘍縮退効果を示した。さらに、細胞融合性キャリアとして、デンドロン脂質ベシクルを開発した。エンドソーム内部の弱酸性環境下においてミセル転移を引き起こし、樹状細胞サイトゾルへの効果的タンパク導入に成功した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] PAMAM dendron lipid assemblies that undergo structural transition in response to weakly acidic pH and their cytoplasmic delivery capability (2015)
  • Author(s): T. Doura, M. Yamada, R. Teranishi, Y. Yamamoto, T. Sugimoto, E. Yuba, A. Harada, K. Kono
  • Journal Title: Langmuir Volume: 印刷中 Issue: 18 Pages: 5105-5114
  • DOI: 10.1021/acs.langmuir.5b00183
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synthesis of oligoethylene glycol-modified hyperbranched polyglycidols for dual sensitization of liposomes to pH and temperature (2014)
  • Author(s): K. Kono, T. Kaiden, E. Yuba, Y. Sakanishi, A. Harada
  • Journal Title: J. Taiwan Institute of Chemical Engineers Volume: 45 Issue: 6 Pages: 3054-3061
  • DOI: 10.1016/j.jtice.2014.06.011
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effective enhancement of anti-tumor immune responses by transfection of IFNγ gene into tumor using a new type synthetic vector. (2014)
  • Author(s): Wijesekera, D.P.H., Sugiura, K., Yuba, E., Ueda, K., Wijewardana, V., Kanegi, R., Nishimura, T., Ushigusa, T., Hatoya, S., Kono, K., Inaba, T.
  • Journal Title: Vet. Immunol. Immunopathol. Volume: 162 Issue: 1-2 Pages: 59-64
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2014.08.016
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Potentiation of pH-sensitive polymer-modified liposomes with cationic lipid inclusion as antigen delivery carriers for cancer immunotherapy (2014)
  • Author(s): Y. Yoshizaki, E. Yuba, N. Sakaguchi, K. Koiwai, A. Harada, K. Kono
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 35 Issue: 28 Pages: 8186-8196
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.05.077
  • NAID: 120007159643
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Application of pH-sensitive fusogenic polymer-modified liposomes for development of mucosal vaccines (2014)
  • Author(s): S. Watarai, T. Iwase, T. Tajima, E. Yuba, K. Kono, Y. Sekiya
  • Journal Title: Veterinary Immunology and Immunopathology Volume: 158 Issue: 1-2 Pages: 62-72
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2013.05.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dextran derivative-based pH-sensitive liposomes for cancer immunotherapy (2014)
  • Author(s): E. Yuba, N. Tajima, Y. Yoshizaki, A. Harada, H. Hayashi, K. Kono
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 35 Issue: 9 Pages: 3091-3101
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.12.024
  • NAID: 120007159644
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The application of pH-sensitive polymer-lipids to antigen delivery for cancer immunotherapy (2013)
  • Author(s): E. Yuba, Y. Kono, A. Harada, S. Yokoyama, M. Arai, K. Kubo, K. Kono
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 34 Issue: 22 Pages: 5711-5721
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.04.007
  • NAID: 120007159645
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A liposome-based antigen delivery system using pH-sensitive fusogenic polymers for cancer immunotherapy (2013)
  • Author(s): E. Yuba, A. Harada, Y. Sakanishi, S. Watarai, K. Kono
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 34 Issue: 12 Pages: 3042-3052
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.12.031
  • NAID: 120007159646
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Dendrimer-Gold Nanoparticle Hybrids for Biomedical Applications (2014)
  • Author(s): K. Kono, X. Li, E. Yuba, A. Harada
  • Organizer: IUPAC 10th International Conference on Novel Materials and their Synthesis
  • Place of Presentation: Zhenzhou、Ｃｈｉｎａ
  • Year and Date: 2014-10-10 – 2014-10-14
  • Invited
• [Presentation] ポリアミドアミンデンドロン脂質を用いた温度・pHデュアル応答性ベシクルのドラッグデリバリー機能 (2014)
  • Author(s): 山本侑平, 弓場英司, 原田敦史, 河野健司
  • Organizer: 第63回高分子討論会
  • Place of Presentation: 長崎大学文京キャンパス（長崎県・長崎市）
  • Year and Date: 2014-09-24 – 2014-09-26
• [Presentation] オリゴオキシエチレングラフト鎖をもつメタクリル酸共重合体を用いる温度・pHデュアル応答性リポソームの作製とドラッグデリバリーへの応用 (2014)
  • Author(s): 杉本卓巳・山﨑奈穂子・弓場英司・原田敦史・河野健司
  • Organizer: 第63回高分子討論会
  • Place of Presentation: 長崎大学文京キャンパス（長崎県・長崎市）
  • Year and Date: 2014-09-24 – 2014-09-26
• [Presentation] スマートナノ分子集合体システムの構築と医療応用 (2014)
  • Author(s): 河野健司
  • Organizer: 第63回高分子討論会
  • Place of Presentation: 長崎大学文京キャンパス（長崎県・長崎市）
  • Year and Date: 2014-09-24 – 2014-09-26
  • Invited
• [Presentation] 非侵襲癌治療を目指した刺激応答ナノキャリアの開発 (2014)
  • Author(s): 河野健司
  • Organizer: 機会学会2014年度年次大会
  • Place of Presentation: 東京電機大学千住キャンパス（東京都・足立区）
  • Year and Date: 2014-09-07 – 2014-09-10
  • Invited
• [Presentation] Design of PAMAM dendron-lipid assemblies with stimuli-responsive properties for drug delivery (2014)
  • Author(s): K. Kono, Y. Hirai, Y. Yamamoto, E. Yuba, A. Harada
  • Organizer: 248th American Chemical Society National Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco， ＵＳＡ
  • Year and Date: 2014-08-10 – 2014-08-14
• [Presentation] Polymer-based design of multifunctional liposomes for cancer therapy (2014)
  • Author(s): K. Kono, M. Takashima, Y. Yoshizaki, E. Yuba, A. Harada
  • Organizer: 248th American Chemical Society National Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco， ＵＳＡ
  • Year and Date: 2014-08-10 – 2014-08-14
• [Presentation] 標的指向・可視化・高感度温度応答・多重機能型リポソームの作製と腫瘍治療効果 (2014)
  • Author(s): 高嶋宗信, 弓場英司, 原田敦史, 国領大介、青木伊知男、丸山一雄、青島貞人, 河野健司
  • Organizer: 第63回高分子学会年次大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2014-05-28 – 2014-05-30
• [Presentation] ポリアミドアミンデンドロン脂質を用いた温度・pHデュアル応答ベシクルの作製と細胞との相互作用 (2014)
  • Author(s): 山本 侑平、弓場 英司、 原田 敦史、河野 健司
  • Organizer: 第63回高分子学会年次大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2014-05-28 – 2014-05-30
• [Presentation] リゴオキシエチレングラフト鎖をもつメタクリル酸共重合体を用いる温度･pHデュアル応答性リポソームの構築 (2014)
  • Author(s): 杉本卓巳・山﨑奈穂子・弓場英司・原田敦史・河野健司
  • Organizer: 第63回高分子学会年次大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2014-05-28 – 2014-05-30
• [Presentation] Dendron Lipids for Preparation of Functional Carrier Systems (2013)
  • Author(s): Kenji Kono
  • Organizer: 8th International Dendrimer Symposium
  • Place of Presentation: Madrid, Spain
  • Invited
• [Presentation] Development of Stimuli-Responsive Liposomes for Biomedical Applications (2013)
  • Author(s): Kenji Kono
  • Organizer: The China-Japan Symposium on Nanomedicine
  • Place of Presentation: Nanjing, China
• [Presentation] pH-Sensitive Polymer-Modified Liposomes as an Antigen Delivery System: Effect of Cationic Lipid Inclusion on Their Performance (2013)
  • Author(s): Yuta Yoshizaki, Eiji Yuba, Naoki Sakaguchi, Kazunori Koiwai, Atstushi Harada, Kenji Kono
  • Organizer: The 4th Asian Symposium on Advanced Materials
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
• [Presentation] Polysaccharide-Based pH-Sensitive Liposomes as an Antigen Delivery System for Cancer Immunotherapy (2013)
  • Author(s): Eiji Yuba, Ayaka Yamaguchi, Naoki Tajima, Hiroshi Hayashi, Atsushi Harada, Kenji Kono
  • Organizer: The 4th Asian Symposium on Advanced Materials
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
• [Presentation] pH応答性デンドロン脂質を用いた細胞内デリバリーリポソームの作製：デンドロン脂質構造の影響 (2013)
  • Author(s): 菅原吉克, 弓場英司, 原田敦史, 河野健司
  • Organizer: 第62回高分子学会年次大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] pH応答性化デキストラン修飾リポソームの調製とがん免疫治療への応用 (2013)
  • Author(s): 弓場英司, 田島直樹, 林弘志, 原田敦史, 河野健司
  • Organizer: 第62回高分子学会年次大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] カチオン性脂質導入によるpH応答性高分子修飾リポソームワクチンの高機能化 (2013)
  • Author(s): 能崎優太, 弓場英司, 坂口奈央樹, 小岩井一倫, 原田敦史, 河野健司
  • Organizer: 第29回DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ポリグリシドール誘導体を極性基とするポリマー脂質を用いたpH応答性リポソームの作製とがん免疫治療への応用 (2013)
  • Author(s): 弓場英司, 河野祥和, 原田敦史, 横山晶一, 新井将也, 久保和弘, 河野健司
  • Organizer: 第29回DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] pH応答性高分子修飾リポソームの免疫誘導機能へのアジュバンド分子導入の効果 (2013)
  • Author(s): 能崎優太, 弓場英司, 坂口奈央樹, 小岩井一倫, 原田敦史, 河野健司
  • Organizer: 第35回日本バイオマテリアル学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Book] Mucosal Delivery of Biopharmaceuticals (2014)
  • Author(s): E. Yuba, K. Kono
  • Total Pages: 500
  • Publisher: Springer Science
• [Remarks] 大阪府大（工）応用化学生体高分子化学研究室
  • URL: http://www.chem.osakafu-u.ac.jp/ohka/ohka9/index.htm
• [Remarks] 大阪府大（工）応用化学生体高分子化学研究室
  • URL: http://www.chem.osakafu-u.ac.jp/ohka/ohka9/index.htm