悪性神経膠腫の可塑性と悪性転化メカニズムの解明に向けたシステム生物学的アプローチ

• Project Area: Integrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention
• Project/Area Number: 25134702
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 武笠 晃丈 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90463869)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2013: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 悪性神経膠腫 / オミクス解析 / システム生物学 / 可塑性 / 悪性転化

Outline of Annual Research Achievements

昨年度に引き続き、神経膠腫の悪性転化に伴い変化を遂げるオミクスデータの取得とその比較解析を行った。イルミナ社Infinium 450Kアレイによるゲノムワイドなエピゲノム解析や、次世代シークエンサー HiSeqを使用したRNAシークエンス解析による網羅的トランスクリプトーム解析に加え、エクソームシークエンス解析による網羅的遺伝子変異同定や、SNPアレイによる網羅的ゲノム異常の解析を行った。
続いて、これら包括的データの比較統合解析を、バイオインフォマティクスの手法を用いて施行するとともに、公共データベースからTCGA（The Cancer Genome Atlas)の膠芽腫の解析データを取得して、比較解析を行った。悪性転化にともない脱メチル化する領域は、プロモーター以外のゲノム領域に大多数は認めていたものの、このような解析により、悪性転化に伴ってプロモーター領域を中心とした脱メチル化をきたし、これに伴って発現が上昇する遺伝子を複数抽出することが出来た。このような分子につき、定量的RT-PCRによる検討にて遺伝子発現解析の結果の検証を行ったところ、実際に同定した特定の遺伝子においては、プロモーター領域の脱メチル化にともない、遺伝子発現が上昇し、免疫染色においても蛋白レベルでの発現上昇を認めていることを確認することができた。このような分子が、悪性転化した神経膠腫における、良い治療標的となることが期待された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Evolution of DNA repair defects during malignant progression of low-grade gliomas after temozolomide treatment (2015)
  • Author(s): van Thuijl HF, Mazor T, Johnson BE, Fouse SD, Aihara K, Hong C, Malmström A, Hallbeck M, Heimans JJ, Kloezeman JJ, Stenmark-Askmalm M, Lamfers ML, Saito N, Aburatani H, Mukasa A, Berger MS, Söderkvist P, Taylor BS, Molinaro AM, Wesseling P, Reijneveld JC, Chang SM, Ylstra B, Costello JF
  • Journal Title: Acta Neuropathol Volume: 129 Pages: 597-604
  • DOI: 10.1007/s00401-015-1403-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Intracranial Germ Cell Tumor Genome Analysis Consortium (iGCT Consortium). Mutually exclusive mutations of KIT and RAS are associated with KIT mRNA expression and chromosomal instability in primary intracranial pure germinomas (2014)
  • Author(s): Fukushima S, Otsuka A, Suzuki T, Yanagisawa T, Mishima K. et al.
  • Journal Title: Acta Neuropathol Volume: 127 Pages: 911-925
  • DOI: 10.1007/s00401-014-1247-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 5hmC plays a critical role in glioblastomagenesis by recruiting the CHTOP-methylosome complex (2014)
  • Author(s): Hiroki Takai, Tetsu Akiyama et al.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 9 Pages: 48-60
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.071
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] がんゲノムの多様性解析と治療への展開. (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 32 Pages: 102-109
• [Journal Article] がんの進展・治療に伴うゲノム変化 (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 249 Pages: 1099-1104
• [Journal Article] H3F3A K27M mutations in thalamic gliomas from young adult patients. (2014)
  • Author(s): Aihara K, Mukasa A, Gotoh K, Saito K, Nagae G, Tsuji S, Tatsuno K, Yamamoto S, Takayanagi S, Narita Y, Shibui S, Aburatani H, Saito N
  • Journal Title: Neuro Oncology Volume: 16 Pages: 140-146
  • DOI: 10.1093/neuonc/not144
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma. (2014)
  • Author(s): Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, McLean CY, Fouse SD, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Asthana, Jalbert, Nelson, Bollen, Gustafson, Charron, Weiss, Smirnov, Song, Olshen, Cha, Zhao, Moore, Mungall, Jones SJ, Hirst M, Marra MA, Saito N, Aburatani H, Mukasa A, Berger S, Chang SM, Taylor BS, Costello JF
  • Journal Title: Science Volume: 343 Pages: 189-193
  • DOI: 10.1126/science.1239947
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PCDH10 is required for the tumorigenicity of glioblastoma cells. (2014)
  • Author(s): Kanae Echizen, Mitsutoshi Nakada , Tomoatsu Hayashi, Hemragul Sabit, Takuya Furuta, Miyuki Nakai, Ryo Koyama-Nasu, Yukiko Nishimura, Kenzui Taniue, Yasuyuki Morishita, Shinji Hirano, Kenta Terai, Tomoki Todo, Yasushi Ino, Akitake Mukasa, Shunsaku Takayanagi, Ryohei Ohtani, Nobuhito Saito, Tetsu Akiyama
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 444 Pages: 13-18
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.138
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 成人神経膠腫の分子生物学 (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈
  • Journal Title: 脳21 Volume: 17 Pages: 49-56
• [Presentation] 神経膠腫悪性転化症例のオミクス解析から考える個別化治療戦略 (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈、齊藤 邦昭、相原 功輝、永江 玄太、Johnson BE、高柳 俊作、大谷 亮平、田中 將太、柳澤 俊介、上田 宏生、山本 尚吾、辰野 健二、Costello JF、西川 亮、永根 基雄、成田 善孝、植木 敬介、油谷 浩幸、斉藤 延人
  • Organizer: 第32回日本脳腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 浦安
  • Year and Date: 2014-11-30 – 2014-12-02
• [Presentation] グリオーマの発生・進展にかかわるエピゲノム異常 (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-28
  • Invited
• [Presentation] グリオーマの腫瘍内多様性に及ぼす抗がん治療の影響 (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈
  • Organizer: 第87回日本生化学大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • Invited
• [Presentation] 化学療法剤による神経膠腫ゲノム不安定性の加速の可能性 (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈、相原 功輝、齊藤 邦昭、Johnson BE、高柳 俊作、上田 宏生、山本 尚吾、辰野 健二、永江 玄太、成田 善孝、永根 基雄、西川 亮、植木 敬介、Costello JF、油谷 浩幸、斉藤 延人
  • Organizer: 第73回日本脳神経外科学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-09 – 2014-10-11
• [Presentation] Clonal evolution of glioma induced by anti-cancer therapy (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈
  • Organizer: 第73回日本癌学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • Invited
• [Presentation] Frequent H3F3A K27M Mutations in Thalamic Gliomas from Young Adult Patients (2014)
  • Author(s): Mukasa A, Aihara K, Gotoh D, Saito K, Nagae G, Tsuji S, Tatuno K, Yamamoto S, Takayanagi S, Narita Y, Shibui S, Aburatani H, Saito N
  • Organizer: 20th International Conference on Brain Tumor Research and Therapy
  • Place of Presentation: Truckee (USA)
  • Year and Date: 2014-07-20 – 2014-07-23
• [Presentation] グリオーマゲノム解析がもたらす治療戦略構築へのヒント (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈
  • Organizer: 第19回 北海道脳腫瘍治療研究会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-07-05
  • Invited
• [Presentation] 化学療法がもたらすがんゲノム不安定性の加速 (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈
  • Organizer: 第18回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • Invited
• [Presentation] 成人視床グリオーマにおけるヒストン遺伝子H3F3A K27M変異 (2014)
  • Author(s): 武笠晃丈、相原功輝、後藤健吾、柴原純二、齊藤邦昭、永江玄太、成田善孝、渋井 壮一郎、油谷浩幸、斉藤延人
  • Organizer: 第32回日本脳腫瘍病理学会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2014-05-23 – 2014-05-24
• [Presentation] ゲノム解析により明らかとなる神経膠腫の多様性と、その治療・悪性化にかかわる問題点 (2014)
  • Author(s): 武笠 晃丈
  • Organizer: 第9回脳腫瘍の基礎シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-04-26
  • Invited
• [Presentation] H3F3A K27M Mutations in Thalamic Gliomas from Young Adult Patients (2014)
  • Author(s): Akitake Mukasa, Koki Aihara, Kengo Gotoh, Kuniaki Saito, Genta Nagae, Shingo Tsuji, Kenji Tatuno, Shogo Yamamoto, Shunsaku Takayanagi, Yoshitaka Narita, Soichiro Shibui, Hiroyuki Aburatani, Nobuhito Saito.
  • Organizer: American Association for Cancer Research(AACR) Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego (USA)
  • Year and Date: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [Presentation] 神経膠腫の悪性化に伴うジェネティック・エピジェネティックな進化 (2013)
  • Author(s): 武笠晃丈、齊藤邦昭、相原光輝、Brett E. Johnson、高柳俊作、大谷亮平、田中將太、上田 宏生、山本 尚吾、辰野 健二、永江玄太、島村徹平、成田善孝、永根基雄、西川亮、植木敬介、宮野悟、Joseph F. Costello、油谷浩幸、斉藤延人
  • Organizer: 第31回日本脳腫瘍学会
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 2013-12-08 – 2013-12-10
• [Presentation] Tumor suppressive role of DACH1 in glioblastoma stem-like cell (2013)
  • Author(s): Akitake Mukasa, Akira Watanabe, Hideki Ogiwara, Nobuhito Saito, Hiroyuki
  • Organizer: The 4th Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology (WFNO)/ the 18th Annual Society for Neuro-Oncology(SNO) Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco (USA)
  • Year and Date: 2013-11-22 – 2013-11-25
• [Presentation] 神経膠腫の悪性化に伴うジェネティック・エピジェネティックな変化 (2013)
  • Author(s): 武笠晃丈、齊藤邦昭、相原功輝、高柳俊作、大谷亮平、田中將太、上田 宏生、山本 尚吾、辰野 健二、永江玄太、島村徹平 Teppei Shimamura、成田善孝、永根基雄、西川亮、植木敬介、宮野悟、油谷浩幸、斉藤延人
  • Organizer: 第71回日本脳神経外科学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-10-16 – 2013-10-18
• [Presentation] The Epigenetic Profiling of Malignant Gliomas (2013)
  • Author(s): Akitake Mukasa
  • Organizer: The XV WFNS World Congress of Neurosurgery
  • Place of Presentation: Seoul (Korea)
  • Year and Date: 2013-09-08 – 2013-09-13
  • Invited
• [Presentation] The Identification of Therapeutic Targets for Glioma through Genetic and Epigenetic Profiling (2013)
  • Author(s): Akitake Mukasa
  • Organizer: The 23rd Annual Meeting of the Korean Brain Tumor Society
  • Place of Presentation: Daegu (Korea)
  • Year and Date: 2013-06-29
  • Invited