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腫瘍微小環境のシステム的統合理解に基づく治療法の開発

Publicly Offered Research

Project AreaIntegrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention
Project/Area Number 25134706
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

大澤 毅  東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任助教 (50567592)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2013: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywords癌 / ストレス / 腫瘍微小環境 / オミクス統合解析 / システム生物 / 代謝
Outline of Annual Research Achievements

癌の増殖と転移には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。本研究は低酸素・低栄養など癌の悪性化や治療抵抗性をもたらす腫瘍微小環境をシステムとしてとらえ、エピゲノム、トランスクリプトームおよびメタボロームという各階層のネットワークを統合する①新しい数理ネットワークモデルを構築し、癌の悪性化や治療抵抗性などを起こす腫瘍微小環境のシステム的統合理解に基づく治療法の開発に繋がる研究を目的とした。
研究成果として、(1)低酸素において解糖系やグルタミノリシスが亢進しIDH変異の有無に関わらずオンコメタボライト(2-HG)が蓄積すること。(2)低栄養もしくは低酸素・低栄養では解糖系に依存せず脂質分解系が亢進すること。(3)計算的手法によるメタボローム解析により蓄積した代謝物が腫瘍の増殖に寄与する新規のオンコメタボライトである可能性を発見した。
また、未発表の研究結果として、(1)メタボローム解析に関する新しい数理モデル(COMICS)を島村徹平先生と共同で構築し、測定不能な代謝物や流速を予測することが可能になりつつある。(2)オミクス統合解析技術により新しく腫瘍微小環境で蓄積する機能未知であった生理活性代謝物を幾つか同定し、その代謝経路、発現上昇酵素、エピゲノム修飾酵素の同定や腫瘍の悪性化の解明および治療への応用につながる研究ができた。
さらに、研究成果として、低酸素・低栄養という腫瘍微小環境において、エピゲノム修飾因子(JMJD1A)が血管新生や治療抵抗性などがんの悪性化を促進すること(Cancer Res. 2013), 低酸素・低栄養で悪性化した癌細胞を標的にすることが新しいがん治療法になることを論文報告した(Cell Cycle 2013)。本研究から腫瘍微小環境の変化に起因する治療抵抗性を持つ癌を克服する新しい制癌法の開発に繋がる研究が可能になることが期待される。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2015 2014 2013

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (14 results) (of which Invited: 5 results)

  • [Journal Article] BMP4/Thrombospondin-1 loop paracrinically inhibits tumor angiogenesis and suppresses the growth of solid tumors2014

    • Author(s)
      Tsuchida R, Osawa T, Wang F, Nishii R, Das B, Tsuchida S, Muramatsu M, Takahashi T, Inoue T, Wada Y, Minami T, Yuasa Y, Shibuya M
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 33 Issue: 29 Pages: 3803-3811

    • DOI

      10.1038/onc.2013.358

    • Related Report
      2014 Annual Research Report 2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Calcineurin-NFAT-Angiopoietin-2 Signaling Axis in Lung Endothelium Is Critical for the Establishment of Lung Metastases2013

    • Author(s)
      Minami T, Jiang S, Schadler K, Suehiro JI, Osawa T, Oike Y, Miura M, Naito M, Kodama T, Ryeom S
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: Aug 14. pii:S2211-1247(13) Issue: 4 Pages: 383-5

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2013.07.021

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Targeting cancer cells resistant to hypoxia and nutrient starvation to improve anti-angiogeneic therapy2013

    • Author(s)
      Osawa T and Shibuya
    • Journal Title

      Cell Cycle

      Volume: 12 Issue: 16 Pages: 2519-20

    • DOI

      10.4161/cc.25729

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of histone demethylase JMJD1A improves anti-angiogenic therapy and reduces tumor associated macrophages2013

    • Author(s)
      Shimamura T, Wang F, Suehiro J, Kanki Y, Wada Y, Yuasa Y, Aburatani H, Miyano S, Minami T, Kodama T, Shibuya M
    • Journal Title

      Cancer Res

      Volume: 73 Issue: 10 Pages: 3019-3028

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-12-3231

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A major role for RCAN1 in atherosclerosis progression2013

    • Author(s)
      Mendez-Barbero N, Esteban V, Villahoz S, Escolano A, Urso K, Alfranca A, Rodriguez C, Sanchez SA, Osawa T, Andres V, Martinez-Gonzalez J, Minami T, Redondo JM, Campanero MR
    • Journal Title

      EMBO Mol Med.

      Volume: Dec;5(12) Issue: 12 Pages: 1901-17

    • DOI

      10.1002/emmm.201302842

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Cancer cells utilize lipid metabolism under hypoxic and nutrient starved tumor microenvironment2015

    • Author(s)
      大澤ら
    • Organizer
      第1回血管生物医学若手研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-02-06
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 腫瘍微小環境におけるエピゲノム制御を介したオンコメタボライトの解析2014

    • Author(s)
      大澤ら
    • Organizer
      第37回分子生物学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-11-25
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 腫瘍微小環境における代謝とシステムバイオロジー2014

    • Author(s)
      大澤ら
    • Organizer
      第87回日本生化学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2014-10-15
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 低酸素・低栄養の腫瘍微小環境において癌細胞はエピゲノム制御を介して脂質代謝を誘導する2014

    • Author(s)
      大澤ら
    • Organizer
      第73回日本癌学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-09-25
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 腫瘍微小環境におけるゲノムワイドなクロマチン及び遺伝子発現解析2014

    • Author(s)
      近藤、大澤ら
    • Organizer
      第73回日本癌学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-09-25
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 低酸素・低栄養の腫瘍微小環境におけるエネルギー代謝の解明2014

    • Author(s)
      大澤
    • Organizer
      がん若手ワークショップ
    • Place of Presentation
      蓼科
    • Year and Date
      2014-09-03
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 腫瘍微小環境に起因するエピゲノム因子とncRNAの腫瘍増殖機構とsiRNAを用いた増殖抑制2014

    • Author(s)
      大澤ら
    • Organizer
      第6回日本RNAi研究会
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      2014-08-28
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Histone demethylases regulate tumor angiogenesis and metabolism2014

    • Author(s)
      Osawa et al
    • Organizer
      第18回国際血管生物学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2014-04-14
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] HIstone demetylases regulate tumor angiogenesis and metabolism2014

    • Author(s)
      Osawa T et al.
    • Organizer
      Keystone Symposia
    • Place of Presentation
      Whistler (Canada)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 低酸素・低栄養の腫瘍微小環境が脂質分解を促進し癌悪性化に寄与する2013

    • Author(s)
      大澤毅ら
    • Organizer
      第11回がんとハイポキシア研究会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 低酸素・低栄養の腫瘍微小環境と癌代謝2013

    • Author(s)
      大澤毅ら
    • Organizer
      第1回がんと代謝研究会
    • Place of Presentation
      鶴岡
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 低酸素・低栄養が癌悪性化を誘導する分子機構とその治療への応用2013

    • Author(s)
      大澤毅ら
    • Organizer
      第72回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 低酸素・低栄養に誘導されるヒストン脱メチル化酵素が腫瘍血管新生と癌代謝を制御する2013

    • Author(s)
      大澤毅ら
    • Organizer
      第72回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Histone demethylases expressed under hypoxia and nutrient starvation regulate tumor growth by modulating tumor angiogenesis and metabolism2013

    • Author(s)
      Osawa T et al.
    • Organizer
      European Cancer Congress 2013
    • Place of Presentation
      Amsterdam (Netherlands)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report

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Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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