がんのストレス応答と治療抵抗性のシステムズ解析
Publicly Offered Research
Project Area | Integrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention |
Project/Area Number |
25134708
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Complex systems
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Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
Principal Investigator |
北嶋 繁孝 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30186241)
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Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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Budget Amount *help |
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2013: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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Keywords | ストレス応答 / システムズ解析 / 転写因子ATF3 / TRAIL / ERストレス / Wnt / 大腸がん |
Outline of Annual Research Achievements |
最終年度で以下の成果を得た。 (1)p53/ATF3ノックアウトMEFの抗がん剤ドキソルビシン応答のシステムズ解析: DNA傷害, Unfolded protein response, 酸化ストレス応答のPathwayにおけるATF3の細胞運命決定のハブ機能を同定できた。特に、ATF3によって制御される遺伝子がp53の有無によって大きく変化し、p53、ATF3、その両方のノックアウトにおける全遺伝子の変動を樹形図的に分類していった結果、ATF3のp53野生型でのがん抑制機能から、p53非存在下での発がんへ機能スイッチされることを見出した。特に、p53欠損状態では、細胞遊走、血管新生、細胞運動関連など発がんに関わる遺伝子群がATF3により活性化されることでp53非存在下ではむしろ発がん関連遺伝子を活性化することを見出した。 (2)ストレス応答の時系列変動クラスターの解析から、p53/ATF3の活性化、抑制の組み合わせで6つのクラスターを見出した。2つの転写因子が活性化、抑制の協調制御を見出した。 (3)がん細胞のストレス応答の網羅的解析から、正常細胞とがん細胞に共通するWnt-ATF3の直接制御カスケードを見出し、b-catenin変異ヒト大腸がん細胞においてはATF3は恒常的高発現を示し、がん細胞の遊走と浸潤を負に制御している予備的データを得た。また、HDAC阻害剤、自然化合物Zerumbone、Cox-2阻害剤Celecoxibが、ROS/ER stress/ATF4/ATF3/CHOP/DR5のp53非依存性・ATF3依存性経路によってDR5を誘導し抗がん作用を発揮することを論文発表した。
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Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Hypothalamic ATF3 is involved in regulating glucose and energy metabolism in mice.2013
Author(s)
Lee YS, Sasaki T, Kobayashi M, Kikuchi O, Kim HJ, Yokota-Hashimoto H, Shimpuku M, Susanti VY, Ido-Kitamura Y, Kimura K, Inoue H, Tanaka-Okamoto M, Ishizaki H, Miyoshi J, Ohya S, Tanaka Y, Kitajima S, Kitamura T.
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Journal Title
Diabetologia
Volume: 56(6)
Issue: 6
Pages: 1383-1393
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Presentation] p53 非存在下でのATF3 の機能2014
Author(s)
内田洋平, 川内潤也, 福本悟史, Paul Sheridan, 山口類, 井元清哉, 宮野悟, 北嶋繁孝
Organizer
第37 回日本分子生物学会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2014-11-25 – 2014-11-27
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