がんのストレス応答と治療抵抗性のシステムズ解析

• Project Area: Integrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention
• Project/Area Number: 25134708
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 北嶋 繁孝 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30186241)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2013: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: ストレス応答 / システムズ解析 / 転写因子ATF3 / TRAIL / ERストレス / Wnt / 大腸がん

Outline of Annual Research Achievements

最終年度で以下の成果を得た。
（１）p53/ATF3ノックアウトMEFの抗がん剤ドキソルビシン応答のシステムズ解析：
DNA傷害, Unfolded protein response, 酸化ストレス応答のPathwayにおけるATF3の細胞運命決定のハブ機能を同定できた。特に、ATF3によって制御される遺伝子がp53の有無によって大きく変化し、p53、ATF3、その両方のノックアウトにおける全遺伝子の変動を樹形図的に分類していった結果、ATF3のp53野生型でのがん抑制機能から、p53非存在下での発がんへ機能スイッチされることを見出した。特に、p53欠損状態では、細胞遊走、血管新生、細胞運動関連など発がんに関わる遺伝子群がATF3により活性化されることでp53非存在下ではむしろ発がん関連遺伝子を活性化することを見出した。
（２）ストレス応答の時系列変動クラスターの解析から、p53/ATF3の活性化、抑制の組み合わせで６つのクラスターを見出した。２つの転写因子が活性化、抑制の協調制御を見出した。
（３）がん細胞のストレス応答の網羅的解析から、正常細胞とがん細胞に共通するWnt-ATF3の直接制御カスケードを見出し、b-catenin変異ヒト大腸がん細胞においてはATF3は恒常的高発現を示し、がん細胞の遊走と浸潤を負に制御している予備的データを得た。また、HDAC阻害剤、自然化合物Zerumbone、Cox-2阻害剤Celecoxibが、ROS/ER stress/ATF4/ATF3/CHOP/DR5のp53非依存性・ATF3依存性経路によってDR5を誘導し抗がん作用を発揮することを論文発表した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Role of ATF3 for ER stress-induced sensitization of p53-deficient human colon cancer cells to TRAIL-mediated apoptosis through upregulation of DR5 by zerumbone and celecoxib. (2014)
  • Author(s): Edagawa M, J Kawauchi J, Hirata M, Goshima H, M Inoue M, Okamoto T, A Murakami A, Maehara Y, Kitajima S.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 289(31) Issue: 31 Pages: 21544-21561
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.558890
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of ATF3 in synergistic cancer cell killing by a combination of HDAC inhibitors and agonistic anti-DR5 antibody through ER stress in human colon cancer cells. (2014)
  • Author(s): Liu J, Edagawa M, Goshima H, Inoue M, Yagita H, Liu Z, Kitajima S.
  • Journal Title: BBRC Volume: 445(2) Issue: 2 Pages: 320-326
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.184
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcriptional properties of Mammalian elongin A and its role in stress response. (2013)
  • Author(s): Kawauchi J, Inoue M, Fukuda M, Uchida Y, Yasukawa T, Conaway RC, Conaway JW, Aso T,
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 288(34) Issue: 34 Pages: 24302-24315
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.496703
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypothalamic ATF3 is involved in regulating glucose and energy metabolism in mice. (2013)
  • Author(s): Lee YS, Sasaki T, Kobayashi M, Kikuchi O, Kim HJ, Yokota-Hashimoto H, Shimpuku M, Susanti VY, Ido-Kitamura Y, Kimura K, Inoue H, Tanaka-Okamoto M, Ishizaki H, Miyoshi J, Ohya S, Tanaka Y, Kitajima S, Kitamura T.
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 56(6) Issue: 6 Pages: 1383-1393
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2879-z
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト大腸がんにおけるWnt 標的遺伝子ATF3の遊走、浸潤、転移抑制機能 (2014)
  • Author(s): 新井菜月, 井上允, 藤沢晃久, 川内潤也, 関根茂樹, 北嶋繁孝
  • Organizer: 第37 回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] ヒト大腸がん細胞株におけるWnt/b-catenin経路依存的ATF3 発現制御 (2014)
  • Author(s): 藤沢晃久, 井上允, 新井菜月, 川内潤也, 関根茂樹, 北嶋繁孝
  • Organizer: 第37 回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] p53 非存在下でのATF3 の機能 (2014)
  • Author(s): 内田洋平, 川内潤也, 福本悟史, Paul Sheridan, 山口類, 井元清哉, 宮野悟, 北嶋繁孝
  • Organizer: 第37 回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] HDAC 阻害剤はER ストレスを介してDeath receptor5(DR5) 誘導し、抗DR5 抗体DJR2-2 依存性に難治性ヒト大腸がん細胞死を促進する (2014)
  • Author(s): 井上允1, Jia Liu, 枝川真, 五嶋大統, 八木田秀雄, Zhonghui Liu, 北嶋繁孝
  • Organizer: 第37 回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] ストレス応答におけるmammalian Elongin A の特徴と役割 (2014)
  • Author(s): 井上允, 川内潤也, 安川孝史, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, 麻生悌二郎, 北嶋繁孝
  • Organizer: 第87 回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] ヒト大腸がんにおけるWnt 標的遺伝子ATF3の遊走、浸潤、転移の抑制機能 (2014)
  • Author(s): 井上允, 藤沢晃久, 新井菜月, 川内潤也, 関根茂樹, 北嶋繁孝
  • Organizer: 平成26 年度がん若手研究者ワークショップ
  • Place of Presentation: 蓼科
  • Year and Date: 2014-09-03 – 2014-09-06
• [Presentation] Transcriptional properties of mammalian Elongin A and its role in stress response (2014)
  • Author(s): Makoto Inoue, Junya Kawauchi, Mizue Fukuda, Yohei Uchida, Takashi Yasukawa, Ronald C. Conaway, JoanW. Conaway, Teijiro Aso and Shigetaka Kitajima
  • Organizer: 2014 ASBMB ANNUAL MEETING
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2014-04-26 – 2014-04-30
• [Presentation] Pol II CTD脱リン酸化酵素FCP1のDNA Damage Responseにおける役割. (2013)
  • Author(s): 福本悟史、高屋俊輔、小高愛未、川内潤也、北嶋繁孝
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] ヒト大腸がん細胞におけるWnt-ATF3の同定と機能解析 (2013)
  • Author(s): 井上允、藤沢晃久、枝川真、川内潤也、関根茂樹、北嶋繁孝
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] p53非依存性ストレス応答によるDeath Receptor(DR)5発現誘導におけるATF3の役割 (2013)
  • Author(s): 枝川真、五嶋大統、新井菜月、川内潤也、前原喜彦、北嶋繁孝
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] p53非存在下でのATF3の機能 (2013)
  • Author(s): 内田洋平、川内 潤也、Paul Sheridan、山口類、井元清哉、宮野悟、北嶋繁孝
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] がんのストレス応答と治療抵抗性のシステムズ解析 (2013)
  • Author(s): 北嶋繁孝、川内潤也、内田洋平、谷本幸介
  • Organizer: 「システムがん」平成25年度班会議
  • Place of Presentation: 東京
• [Remarks] 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/open.html
• [Remarks] ストレス応答遺伝子発現と神経系発生における転写伸長因子エロンガンＡの役割を解明
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/press/press21/index.html
• [Remarks] 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化研究概要
  • URL: http://tmd.ac.jp/mri/bgen/research.html
• [Remarks] 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化発表論文
  • URL: http://tmd.ac.jp/mri/bgen/publications.html