乳がん分子サブタイプの細胞機能特性の描出と個別化治療への展開

• Project Area: Integrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention
• Project/Area Number: 25134709
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2014: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2013: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 乳がん / 分子サブタイプ / 抗がん剤感受性 / 感受性規定因子

Outline of Annual Research Achievements

乳がんなどの化学療法剤として用いられるパクリタキセルは、治療抵抗性を示す患者がいることも知られており、感受性予測が治療成績向上に重要である。我々はパクリタキセルを術前に単剤投与した患者の治療前生検の遺伝子発現をマイクロアレイで解析し、東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センターDNA情報解析分野の協力のもと、遺伝子発現情報からパクリタキセルの治療感受性予測システムの構築を行った。まず、組織病理学的な治療効果判定に基づき、解析サンプルに感受性と抵抗性のラベルを付け、さらにトレーニングセットとテストセットに分けた。トレーニングセットにおいて遺伝子選択および主成分分析、サポートベクターマシン (SVM)による識別を含む5-fold Cross Validation (CV)を行い、第１主成分から第n主成分までCVエラーが最小になる主成分の個数を特定し、これを以降の解析に当てはめた。遺伝子は感受性群と抵抗性群との二群間の発現変動が有意な（FDR < 0.25かつFold Change > 1.5）ものを選び、主成分スコアをSVMの計算に用いた。次に全トレーニングセットにおいて同様に遺伝子選択、主成分分析、SVMを行い、テストセットにおける治療感受性予測を行ったところ、70%以上の予測精度であった。乳がんは多様性の高いがんであり、一様に高精度な予測をすることは難しいが、分子情報を用いて７割以上の精度で予測可能であることが示された。さらに、パクリタキセルと同じタキサン系抗がん剤であるドセタキセルによる術前化学療法を受けた患者の遺伝子発現情報をテストセットに用いた場合でも、またパクリタキセルのテストセットと混ぜた場合でも、それぞれ70%以上の精度で予測できた。この予測モデルはパクリタキセルだけでなく、同様の作用機序を持つドセタキセルの感受性予測においても有用である可能性が示された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Periostin suppression induces decorin secretion leading to reduced breast cancer cell motility and invasion. (2014)
  • Author(s): Ishiba T, Nagahara M, Nakagawa T, Sato T, Ishikawa T, Uetake H, Sugihara K, Miki Y, Nakanishi A.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 4 Issue: 1 Pages: 7069-7069
  • DOI: 10.1038/srep07069
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epithelial-mesenchymal transition spectrum quantification and its efficacy in deciphering survival and drug responses of cancer patients. (2014)
  • Author(s): Tan TZ, Miow QH, Miki Y, Noda T, Mori S, Huang RY, Thiery JP.
  • Journal Title: EMBO Mol Med Volume: 6 Issue: 10 Pages: 1279-1293
  • DOI: 10.15252/emmm.201404208
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epithelial-mesenchymal transition spectrum quantification and its efficacy in deciphering survival and drug responses of cancer patients. (2014)
  • Author(s): Tan TZ, Miow QH, Miki Y, Noda T, Mori S, Huang RY, Thiery JP.
  • Journal Title: EMBO Mol Med. Volume: 6 Issue: 12 Pages: 1279-1293
  • DOI: 10.4161/cc.28896
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BRCA2 phosphorylated by PLK1 moves to the midbody to regulate cytokinesis mediated by nonmuscle myosin IIC. (2014)
  • Author(s): Takaoka, Saito, Takenaka, Miki, and Nakanishi
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 74 Issue: 5 Pages: 1518-1528
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-0504
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Centrosomal BRCA2 is a target protein of membrane type-1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP). (2014)
  • Author(s): Wali N, Hosokawa K, Malik S, Saito H, Miyaguchi K, Imajoh-Ohmi S, Miki Y, Nakanishi A.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 443 Issue: 4 Pages: 1148-1154
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.103
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DYRK2 controls epithelial-mesenchymal transition in breast cancer by degrading Snail (2013)
  • Author(s): Mimoto R, Taira N, Takahashi H, Yamaguchi T, Okabe M, Uchida K, Miki Y, Yoshida K
  • Journal Title: Cancer Lett Volume: 339 Issue: 2 Pages: 214-225
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.06.005
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 乳がん患者のパクリタキセル応答性に関わる遺伝子ネットワーク解析 (2014)
  • Author(s): １３．宮口 健、井元 清哉、牛嶋 大、松浦 正明、玉田 嘉紀、山口 類、宮野 悟、三木 義男
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 新規BRCA機能とそれに基づく合成致死療法の開発 (2013)
  • Author(s): 三木義男
  • Organizer: 第51回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Invited
• [Presentation] Functional analysis of a cleavage product of BRCA2 in cancer cell lines (2013)
  • Author(s): Nadila Wali, Kana Hosokawa, Hiroko Saito, Shinobu Ohmi, Akira Nakanishi, Yoshio Miki
  • Organizer: ASCB 2013 Annual meeting
  • Place of Presentation: New Orleans, LA, USA
• [Presentation] 遺伝性乳癌患者でみられるBRCA2 遺伝子内の変異が細胞質分裂に与える影響 (2013)
  • Author(s): 高岡美帆、斉藤広子、中西啓、三木義男
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Remarks] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子遺伝分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index_j.html