内分泌療法耐性乳癌克服に向けた新規エストロゲンシグナル制御のシステム的統合理解

• Project Area: Integrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention
• Project/Area Number: 25134712
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 片桐 豊雅 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (60291895)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥12,090,000 (Direct Cost: ¥9,300,000、Indirect Cost: ¥2,790,000); Fiscal Year 2014: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000); Fiscal Year 2013: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: 乳癌 / エストロゲン / システムバイオロジー / ホルモン療法耐性 / ゲノム創薬

Outline of Annual Research Achievements

平成25年度は、我々が開発したERAP1-PHB2阻害ペプチド（ERAP)の機能を解析・証明するため、当該ペプチド投与実験を行い（1）in vitroにおけるTAM耐性乳性癌細胞の増殖抑制（2）エストロゲン・タモキシフェン処理による非ゲノム的活性化経路（AKT/MAPKリン酸化）の抑制という重要な実験に成功した。この実験の成功を受け、既報のTAM耐性に関連するシグナル経路を同定するため、網羅的遺伝子発現解析・タンパク質発現解析を行い、経時的な発現変動を認める分子群および経路の抽出作業までを完了させた。また実験と平行し、具体的な治療効果との相関解析・診断マーカー開発に着手するために必須となる乳癌臨床検体収集に尽力した結果、各機関から協力を得て累計156体もの検体収集に成功しており、臨床機関からの本研究への期待の高さがうかがえる。
平成26年度は、既報のTAM耐性関連シグナル経路の同定のため、前年度までに行った網羅的遺伝子発現解析・タンパク質発現解析を通じて、既知のE2応答遺伝子やER標的遺伝子に加えて、これまでに報告ない数多くの遺伝子・タンパクの発現の抑制を見いだした。このことは、PHB2の抑制機能を誘導できるERAP投与は既知のE2シグナル経路に加え、未知のE2シグナル経路も抑制することがわかり、ER陽性乳癌、特に内分泌療法耐性乳癌への効果が期待できることが示唆された。我々が同定したERAPは、あらゆるER陽性乳癌のE2依存性細胞増殖を完全に抑制することから、このERAPによるER細胞増殖シグナルの抑制機構をシステムバイオロジー解析にて包括的に調べることで、これまでのER陽性乳癌の治療効果や耐性機構に対して新たな知見を提供することができると考えられる。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Early growth response 4 is involved in cell proliferation of small cell lung cancer through transcriptional activation of its downstream genes (2014)
  • Author(s): Matsuo T, Dat le T, Komatsu M, Yoshimaru T, Daizumoto K, Sone S, Nishioka Y, Katagiri T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 11 Pages: e113606-e113606
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0113606
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Xanthohumol suppresses oestrogen-signalling in breast cancer through the specific inhibition of BIG3-PHB2 interaction. (2014)
  • Author(s): Yoshimaru T, Komatsu M, Tashiro E, Imoto M, Osada H, Miyoshi M, Honda J, Sasa M, and Katagiri T
  • Journal Title: Scientific Report Volume: 4 Issue: 1 Pages: 7335-7335
  • DOI: 10.1038/srep07355
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of mTOR/S6K But Not MAPK Pathways Might Be Associated With High Ki-67, ER+, and HER2- Breast Cancer. (2014)
  • Author(s): Yanai A, Inoue N, Yagi T, Nishimukai A, Miyagawa Y, Murase K, Imamura M, Enomoto Y, Takatsuka Y, Watanabe T, Hirota S, Sasa M, Katagiri T, Miyoshi Y.
  • Journal Title: Clinical Breast Cancer Volume: - Issue: 3 Pages: 197-203
  • DOI: 10.1016/j.clbc.2014.12.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influence of body mass index on clinicopathological factors including estrogen receptor, progesterone receptor, and Ki67 expression levels in breast cancers. (2014)
  • Author(s): Yanai A, Miyagawa Y, Murase K, Imamura M, Yagi T, Ichii S, Takatsuka Y, Ito T, Hirota S, Sasa M, Katagiri T, Miyoshi Y.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting BIG3-PHB2 interaction to overcome tamoxifen resistance in breast cancer cells (2013)
  • Author(s): T. Yoshimaru, M. Komatsu, T. Matsuo, Y.-A. Chen, Y. Murakami, K. Mizuguchi, E. Mizohata, T. Inoue, M. Akiyama, R. Yamaguchi, S. Imoto, S. Miyano, Y. Miyoshi, M. Sasa, Y. Nakamura, and T. Katagiri
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 4 Issue: 1 Pages: 2433-2433
  • DOI: 10.1038/ncomms3443
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Targeting BIG3-PHB2 interaction to overcome endocrine resistance in breast cancer cells (2015)
  • Author(s): 片桐豊雅
  • Organizer: 2015 SNUCRI Cancer Symposium
  • Place of Presentation: Hwasun Kumho Resort （韓国 和順）
  • Year and Date: 2015-04-01 – 2015-04-04
  • Invited
• [Presentation] 新規エストロゲンシグナル制御分子BIG3による新たながん抑制因子prohibitin2の機能喪失機構の解明 (2014)
  • Author(s): 片桐豊雅、吉丸哲郎、小松正人
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] シンポジウム13「分子診断法」 (2014)
  • Author(s): 片桐豊雅
  • Organizer: 第22回日本乳癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-12
• [Presentation] エストロゲン受容体制御分子BIG3を標的とした新規ER陽性乳がん治療法の創製 (2014)
  • Author(s): 吉丸哲郎、小松正人、松尾泰佑、片桐豊雅
  • Organizer: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: TKPガーデンシティ仙台（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [Presentation] トリプルネガティブ乳癌におけるプロテアソーム構成因子のプロテアソーム活性非依存的な役割 (2014)
  • Author(s): 小松正人、吉丸哲郎、松尾泰佑、片桐豊雅
  • Organizer: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: TKPガーデンシティ仙台（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [Presentation] Overcoming Endocrine Resistance in Breast Cancer by Reactivation of Tumor Suppressor Protein, (2013)
  • Author(s): Toyomasa Katagiri
  • Organizer: 2013 SNUCRI & SNUCH CANCER SYMPOSIUM
  • Place of Presentation: Phoenixisland, JEJU, Korea
  • Invited
• [Presentation] ERα活性化制御分子ERAP1を標的とした内分泌療法耐性乳癌の治療戦略 (2013)
  • Author(s): 吉丸 哲郎, 小松 正人, 松尾 泰佑, 片桐 豊雅
  • Organizer: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館、京都府
• [Presentation] New insight into therapeutic strategies for acquired endocrine resistant breast cancer (2013)
  • Author(s): Toyomasa Katagiri
  • Organizer: 第72回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、神奈川県
  • Invited
• [Presentation] エストロゲン受容体活性化制御分子ERAP1と腫瘍抑制因子REAの相互作用を標的とした内分泌療法耐性乳癌の治療法の開発 (2013)
  • Author(s): 吉丸 哲郎, 小松 正人, 松尾 泰佑, 三好 康雄, 笹 三徳, 中村 祐輔, 片桐 豊雅
  • Organizer: 第72回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、神奈川県