性ホルモンシグナルの細胞内局在化を考慮した男女別不整脈モデルの構築
Publicly Offered Research
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
25136703
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Complex systems
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
黒川 洵子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (40396982)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2014: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 循環器 / 不整脈 / 性差 / シミュレーション / iPS細胞 / ヒトiPS細胞 / 性ホルモン / 交感神経 / イオンチャネル / 心臓安全性評価 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
重篤な薬剤副作用であるQT延長症候群はときに致死性不整脈が誘発され、その発症は、自律神経系刺激や性差などによる細胞内シグナルの変化の影響を受ける。当該研究では、性ホルモンによる心筋イオンチャネルの制御機構について、定量的な実験から得られたパラメーターを心筋細胞モデルに導入することにより、単独のチャネル分子ではなく細胞全体の不整脈発症のメカニズムを統合的に理解することを目的とした。当該研究期間において、大きく２項目を達成した。
１）性ホルモン受容体非ゲノム作用に関する定量的データの取得およびシミュレーション：
マウス胎児心筋細胞において，一分子FRETプローブを用いたcAMP/PKAのイメージングを行った。膜ラフト依存的なcAMP/PKA活性を計測し，プロゲステロン受容体活性化により，膜ラフト近傍でcAMP/PKA活性が抑制されることを示し，PDE2によってクロストークが制御されていることを見出した。プロゲステロン以外のエストロゲンおよびテストステロンの作用についても検討し，心筋で作用する性ホルモン3種について、シミュレーションへ導入可能なデータを取得し，男女別の心筋細胞モデルを作成した。
２）ヒトiPS細胞由来心筋の成熟化法の開発：
薬剤安全性試験の非臨床段階で、ヒトiPS細胞技術を利用して心毒性を評価する技術に注目が集まっている。当該研究では、幹細胞由来分化心筋の電気的性質が未熟であるという点に注目し、薬物作用に影響を与えることを見出した。シミュレーション実験およびウェット実験から、静止膜電位の形成に寄与している内向き整流性カリウムチャネルの発現が幹細胞由来心筋では低いことが原因となっていることを見出した。このカリウムチャネル遺伝子を導入して人工的に分子を発現させることにより、QT延長薬の作用の濃度依存性の精度を向上することに成功した。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(48 results)
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[Presentation] A multidisciplinary approach for evaluation of drug-induced QT prolongation using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes.2015
Author(s)
Kurokawa J, Okada J, Hayashi E, Ashihara T, Yoshinaga T, Sugiura S, Li M, Kanda Y, Sekino Y, Sawada K, Hisada T, Furukawa T
Organizer
59th Biophysical Society Annual Meeting
Place of Presentation
ボルチモア，米国
Year and Date
2015-02-07 – 2015-02-15
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[Presentation] Contractile behaviors of human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte monolayers evaluated with an image-based analysis using motion vector prediction technique: A comparison with extracellular electrophysiology.2013
Author(s)
Hayakawa T, Kunihiro T, Ando T, Unno H, Kobayashi S, Matsui E, Yada H, Kanda Y, Kurokawa J, Furukawa T.
Organizer
13th annual meeting of Safety Pharmacology Society
Place of Presentation
Rotterdam, Netherlands
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