心臓における不整脈基質TRPM2チャネルの役割

• Project Area: Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
• Project/Area Number: 25136708
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Fukuoka University (2014); Kyoto University (2013)
• Principal Investigator: 沼田 朋大 福岡大学, 医学部, 講師 (20455223)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000); Fiscal Year 2014: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2013: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: TRPチャネル / 心臓 / シミュレーション / 生体ストレス分子 / 不整脈予測 / TRP / TRPM2 / 虚血再灌流 / 酸化ストレス / イオンチャネル / パッチクランプ / カルシウム

Outline of Annual Research Achievements

生命機能の理解および予測医学を実現するための心臓興奮シミュレーションには、イオンチャネルと薬物作用における膨大な情報が蓄積されているが、近年になって分子同定されたTRPチャネルの心臓における役割やデータの蓄積は、未だ不十分である。
TRPチャネルは、酸化ストレスや酸性条件などで活性化される生体ストレス感知分子であることが知られているが、心臓での機能や不整脈発生機序における詳細な分子メカニズムは不明である。はじめに、心臓における不整脈基質として見出されたTRPM2の役割を分子、細胞、組織や個体レベルといった多階層で包括的にTRPM2の役割を示すことを目標としている過程で、まずTRPM2の活性化機構の解明を行った。その結果、活性酸素種で活性化されるTRPM2がCD38やEFHC1といった相互作用たんぱく質によっても活性調節されることを見出し、これらが分子、細胞レベルで細胞増殖、細胞死に関わることを報告した(Numata et al, J Physiol 2012, Katano et al, Cell Calcium 2012)。さらに、多階層において、このTRPM2の役割を組織、個体で知るためにTRPM2欠損マウスを用いた敗血症モデルにて、TRPM2が細菌のクリアランスに関与し、組織、個体に対して保護作用を持つことを示した(Qian et al, Anesthesiology 2014)。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Compromised maturation of GABAergic inhibition underlies abnormal network activity in the hippocampus of epileptic Ca2+ channel mutant mice, tottering. (2015)
  • Author(s): Nakao A, Miki T, Shimono K, Oka H, Numata T, Kiyonaka S, Matsushita K, Ogura H, Niidome T, Noebels JL, Wakamori M, Imoto K, Mori Y
  • Journal Title: Pflugers Arch Volume: 467 Issue: 4 Pages: 737-752
  • DOI: 10.1007/s00424-014-1555-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Transnitrosylation directs TRPA1 selectivity in N-nitrosamine activators. (2014)
  • Author(s): Kozai D, Kabasawa Y, Ebert M, Kiyonaka S ; Finnan, Otani Y, Numata T, Takahashi N, Mori Y, Ohwada T.
  • Journal Title: Molecular Pharmacology Volume: 85 Issue: 1 Pages: 175-185
  • DOI: 10.1124/mol.113.088864
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Temperature sensitivity of acid-sensitive outwardly rectifying (ASOR) anion channels in cortical neurons is involved in hypothermic neuroprotection against acidotoxic necrosis. (2014)
  • Author(s): Sato-Numata K, Numata T, Okada Y
  • Journal Title: Channels (Austin) Volume: 8 Issue: 3 Pages: 278-283
  • DOI: 10.4161/chan.27748
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Transient receptor potential melastatin 2 protects mice against polymicrobial sepsis by enhancing bacterial clearance. (2014)
  • Author(s): Qian X, Numata T, Zhang K, Li C, Hou J, Mori Y & Fang X
  • Journal Title: Anesthesiology Volume: 121 Issue: 2 Pages: 336-351
  • DOI: 10.1097/aln.0000000000000275
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Temperature sensitivity of acid-sensitive outwardly rectifying (ASOR) anion channels in cortical neurons is involved in hypothermic neuroprotection against acidotoxic necrosis. (2014)
  • Author(s): Sato-Numata K, Numata T, Okada Y.
  • Journal Title: Channels (Austin) Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acid-sensitive outwardly rectifying (ASOR) anion channels in human epithelial cells are highly sensitive to temperature and independent of ClC-3. (2013)
  • Author(s): Sato-Numata K, Numata T, Okada T, Okada Y.
  • Journal Title: Pflugers Arch Volume: 465 Issue: 11 Pages: 1535-1543
  • DOI: 10.1007/s00424-013-1296-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel HCN2 mutation contributes to febrile seizures by shifting the channel's kinetics in a temperature-dependent manner (2013)
  • Author(s): Yuki Nakamura, Xiuyu Shi, Tomohiro Numata, Yasuo Mori, Ryuji Inoue, Christoph Lossin, Tallie Z. Baram, Shinichi Hirose
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8(12) Issue: 12 Pages: e80376-e80376
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080376
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRP channels as sensors of oxygen availability. (2013)
  • Author(s): Numata T, Ogawa N, Takahashi N, Mori Y
  • Journal Title: Pflügers Archiv – European Journal of Physiology Volume: 465 Issue: 8 Pages: 1075-1085
  • DOI: 10.1007/s00424-013-1237-9
  • NAID: 120005474466
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting TRPs in neurodegenerative disorders. (2013)
  • Author(s): Takada Y, Numata T, Mori Y.
  • Journal Title: Curr Top Med Chem. Volume: 13 Issue: 3 Pages: 322-334
  • DOI: 10.2174/1568026611313030009
  • NAID: 120005474465
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TRPM2の細菌クリアランス促進による敗血症に対する保護効果 (2015)
  • Author(s): 沼田 朋大、銭 小偉、井上 隆司、方 向明、森 泰生
  • Organizer: 日本生理学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] 酸感受性外向整流性アニオンチャネル（ASOR）における温度感受性と新阻害剤の探究 (2015)
  • Author(s): 佐藤(沼田)かお理、沼田朋大、 岡田泰伸
  • Organizer: 日本生理学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21
• [Presentation] 神経細胞酸毒性死防御における酸感受性アニオンチャネル制御 (2014)
  • Author(s): 沼田 朋大
  • Organizer: 福岡薬理・生理系研究会
  • Place of Presentation: 福岡大学（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2014-12-09
• [Presentation] 虚血・再灌流傷害因子TRPM2の心臓における役割 (2014)
  • Author(s): 沼田 朋大、清水 俊一、井上 隆司、森 泰生
  • Organizer: 日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 山形テルサ（山形県山形市）
  • Year and Date: 2014-12-05
• [Presentation] TRPM2の細菌クリアランス促進による敗血症に対する保護作用 (2014)
  • Author(s): 沼田 朋大、XiaoWei Qian 、Yasuo Mori、XiangMing Fang
  • Organizer: 西日本生理学会
  • Place of Presentation: 琉球大学 研究者交流施設50周年記念館（沖縄県中頭郡）
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [Presentation] 神経系の新規酸素受容体 (2014)
  • Author(s): 沼田朋大、森泰生
  • Organizer: 日本神経科学会学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-12
  • Invited
• [Presentation] Cardiac TRPM2 aggravate ischemia reperfusion injury (2014)
  • Author(s): Numata T, Shimizu S, Mori Y
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島大学郡元キャンパス
  • Invited
• [Presentation] 家族性熱性けいれんにて発見されたHCNチャネル遺伝子変異の機能解析 (2014)
  • Author(s): Nakamura Y, Shi X, Numata T, Mori Y, Inoue R, Hirose S
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島大学郡元キャンパス
• [Presentation] Volume-related ion channels involved in cell survival-death switching. (2013)
  • Author(s): Okada, Y., Sato-Numata, K., Numata, T., Wehner, F., Shimizu, T., Sakai, H., Akita, T., Okada, T.
  • Organizer: Bulletin of Siberian Medicine－10th International Congress：Cell Volume Regulation: Novel Therapeutic Targets & Pharmacological Approaches (CVR2013)
  • Place of Presentation: Moscow, Russia
  • Invited
• [Presentation] TRPP3 is a voltage dependent non-selective cation channel (2013)
  • Author(s): Numata T, Yamada K, Hirose S, Mori Y
  • Organizer: The 2nd HD physiology international symposium
  • Place of Presentation: 丸の内 MY PLAZA HALL
• [Presentation] 糖尿病性腎症におけるN型カルシウムチャネルの意義 (2013)
  • Author(s): 大野祥子、向山政志、横井秀基、笠原正登、森 潔、藤倉純二、桑原宏一郎、内藤雅喜、桒原孝成、今牧博貴、石井輝、古賀健一、沼田 朋大、菅原照、森 泰生、中尾一和
  • Organizer: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム
• [Presentation] N型Caチャネルノックアウトマウスを用いた糖尿病性腎症におけるN型Caチャネルの意義の検討 (2013)
  • Author(s): 大野祥子、横井秀基、笠原正登、森 潔、桑原宏一郎、藤倉純二、内藤雅喜、桒原孝成、今牧博貴、石井輝、古賀健一、沼田 朋大、菅原照、森 泰生、中尾一和、向山政志
  • Organizer: 第36回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
• [Remarks] 福岡大学医学部生理学講座
  • URL: http://www.med.fukuoka-u.ac.jp/physiol/