心臓エネルギー代謝の頑健性とその破綻のメカニズムの統合的解明

• Project Area: Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
• Project/Area Number: 25136709
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 塩井 哲雄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50360095)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2014: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 循環器・高血圧 / 内科 / 栄養学 / 遺伝子 / メタボローム / シミュレーション医学 / シミュレーション工学

Outline of Annual Research Achievements

心臓は個体の生存を維持するために電気的に興奮し拍動し続ける必要がある。この心臓電気的活動の頑健性（ロバストネス）は、心臓エネルギー代謝の頑健性と有機的に関連し維持されている。心臓の頑健性が破綻した状態である心不全においては、エネルギー代謝関連遺伝子の全般的発現低下が見られる。このような遺伝子発現変化は、飢餓状態やインスリン・シグナルの低下によっても引き起こされる。
応募者は、心不全の進行過程において、全身の低栄養から心臓へのエネルギー基質供給が低下することにより、心臓の飢餓応答としてエネルギー代謝関連遺伝子の全般的低下が起こり、これがイオンチャネルなどへのエネルギー供給を低下させ、心不全悪化につながるとの仮説を立てた。本応募課題において、この仮説を分子レベルから臓器レベルまで多階層にわたり検討した。主にマウスを絶食にしたモデルを解析した。前年度には体重、臓器重量を測定し、心臓における遺伝子発現をマイクロアレーで、代謝産物量をメタボローム解析で網羅的に測定した。
平成26年度には心機能の調節には、心臓以外の臓器の代謝も重要であると考え、主要代謝臓器である、骨格筋および肝臓について遺伝子発現をマイクロアレーで、代謝産物量をメタボローム解析で網羅的に測定した。また血液中の代謝産物量をメタボローム解析で測定した。血液、心臓、肝臓、骨格筋の代謝産物量は絶食において、それぞれ特徴的な変化を示した。また、心臓、肝臓、骨格筋の遺伝子発現を解析し、絶食に対して共通して変化する遺伝子群、または、臓器特異的に変化する遺伝子群を同定した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Relationships between nutritional status and markers of congestion in patients with pulmonary arterial hypertension (2015)
  • Author(s): Kawamoto A, Kato T, Minamino-Muta E, Okano Y, Shioi T, Kimura T
  • Journal Title: Int J Cardiol. Volume: 187 Pages: 27-28
  • NAID: 120006305980
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Measurement of technetium-99m sestamibi signals in rats administered a mitochondrial uncoupler and in a rat model of heart failure (2015)
  • Author(s): Kawamoto A, Kato T, Shioi T, Okuda J, Kawashima T. Tamaki Y, Niizuma S, Tanada Y, Takemura G, Narazaki M, Matsuda T, Kimura T
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Issue: 1 Pages: e0117091-e0117091
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0117091
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Enhanced cardiac Akt/protein kinase B signaling contributes to pathological cardiac hypertrophy in part by impairing mitochondrial function via transcriptional repression of mitochondrion-targeted nuclear genes (2014)
  • Author(s): Wende AR, O'Neill BT, Bugger H, Riehle C, Tuinei J, Buchanan J, Tsushima K, Wang L, Caro P, Guo A, Sloan C, Kim BJ, Wang X, Pereira RO, McCrory MA, Nye BG, Benavides GA, Darley-Usmar VM, Shioi T, Weimer BC, Abel ED
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: 35 Issue: 5 Pages: 831-846
  • DOI: 10.1128/mcb.01109-14
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Persistent overexpression of phosphoglycerate mutase, a glycolytic enzyme, modifies energy metabolism and reduces stress resistance of heart in mice (2013)
  • Author(s): Okuda, J., Niizuma, S., Shioi, T., Kato, T., Inuzuka, Y., Kawashima, T., Tamaki, Y., Kawamoto, A., Tanada, Y., Iwanaga, Y., Narazaki, M., Matsuda, T., Adachi, S., Soga, T., Takemura, G., Kondoh, H., Kita, T., Kimura, T.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Issue: 8 Pages: e72173-e72173
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072173
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metastasis-associated protein, S100A4 mediates cardiac fibrosis potentially through the modulation of p53 in cardiac fibroblasts (2013)
  • Author(s): Tamaki Y, Iwanaga Y, Niizuma S, Kawashima T, Kato T, Inuzuka Y, Horie T, Morooka H, Takase T, Akahashi Y, Kobuke K, Ono K, Shioi T, Sheikh SP, Ambartsumian N, Lukanidin E, Koshimizu TA, Miyazaki S, Kimura T
  • Journal Title: J Mol Cell Cardiol Volume: 57 Pages: 72-81
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.01.007
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A metabolic profile of fasted mice (2015)
  • Author(s): 牟田恵理, 棚田洋平, 加藤貴雄, 木村剛, 塩井哲雄
  • Organizer: 新学術領域「統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用」最終成果報告会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-03-04 – 2015-03-05
• [Presentation] A metabolic profile of fasted mice (2014)
  • Author(s): 塩井哲雄, 棚田洋平, 牟田恵理, 加藤貴雄, 木村剛
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 心臓エネルギー代謝の頑健性とその破綻のメカニズムの統合的解明 (2014)
  • Author(s): 塩井哲雄
  • Organizer: 新学術領域「統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用」第9回（平成26年度第1回）領域全体会議・研究報告会
  • Place of Presentation: 秋田
  • Year and Date: 2014-08-04 – 2014-08-06
• [Presentation] Branched-chain amino acids prevent heart failure in rats (2014)
  • Author(s): Tanada Y, Shioi T, Kawamoto A, Okuda J, Kimura T
  • Organizer: International academy of cardiology, 19th world congress on heart disease
  • Place of Presentation: Boston, USA
  • Year and Date: 2014-07-25 – 2014-07-28
• [Presentation] Branched-chain amino acids ameliorate heart failure in rats (2013)
  • Author(s): Tanada Y, Shioi T, Kawamoto A, Okuda J, Kimura T
  • Organizer: The 85th Scientific Sessions of American Heart Association
  • Place of Presentation: Dallas, USA
• [Presentation] Branched–chain amino acids prevent heart failure in rats (2013)
  • Author(s): Tanada Y, Shioi T, Kawamoto A, Okuda J, Kimura T
  • Organizer: Gordon Reseach Conferences, Biology of Aging
  • Place of Presentation: Lucca, Italy