多階層解析による薬剤性心筋・骨格筋障害の支配因子特定と予防法の開発

• Project Area: Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
• Project/Area Number: 25136710
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 松原 和夫 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20127533)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2014: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 薬理学 / 薬物動態学 / トランスポータ

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、白金系抗がん薬の細胞内蓄積におけるOCT3とMATE1の役割解明と細胞死誘導を制御する情報伝達経路の分子生物学的役割を解明し、それらを統合したモデルの構築を目指し、in vitroおよび動物実験系を用いた検討を行った。その結果、筋肉痛を起こしやすいオキサリプラチンは広範囲に発現するオOCT3によって取り込まれる一方、マウスにおいては排出トランスポータMATE1の寄与が小さいことが明らかとなった。さらに、腎臓においては腎毒性を引き起こすシスプラチンと腎毒性を起こさないオキサリプラチンがほぼ似た挙動を示す一方、腎毒性誘発に関わるPKCdeltaの活性化が大きく異なり、この違いによる尿細管構造維持がシスプラチンの陣毒性発現に寄与することを示した。これらより、取り込みトランスポータOCTと排出トランスポータMATEの寄与による細胞内蓄積と、それに引き続く細胞毒性メカニズムを明らかにし、副作用発現を予測するシミュレーション構築に繋がったと考える。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The effect of ABCG2 genotype on the population pharmacokinetics of sunitinib in patients with renal cell carcinoma (2014)
  • Author(s): Mizuno T, Fukudo M, Fukuda T, Terada T, Dong M, Kamba T, Yamasaki T, Ogawa O, Katsura T, Inui K, Vinks AA, Matsubara K.
  • Journal Title: Ther Drug Monit Volume: 36 Issue: 3 Pages: 310-316
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Extracellular nucleotides from dying cells act as molecular signals to promote wound repair in renal tubular injury (2014)
  • Author(s): Nakagawa S, Omura T, Yonezawa A, Yano I, Nakagawa T, Matsubara K.
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol Volume: 307 Issue: 12 Pages: F1404-F1411
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00196.2014
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effect of CYP2C19 polymorphisms on the clinical outcome of low-dose clobazam therapy in Japanese patients with epilepsy (2014)
  • Author(s): Hashi S, Yano I, Shibata M, Masuda S, Kinoshita M, Matsumoto R, Ikeda A, Takahashi R, Matsubara K.
  • Journal Title: Eur J Clin Pharmacol Volume: 37 Issue: 1 Pages: 51-58
  • DOI: 10.1007/s00228-014-1773-z
  • NAID: 120005657893
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Evaluation of the potency of telaprevir and its metabolites as inhibitors of renal organic cation transporters, a potential mechanism for elevation of serum creatinine. (2014)
  • Author(s): Nakada T, Kito T, Inoue K, Masuda S, Inui KI, Matsubara K, Moriyama Y, Hisanaga N, Adachi Y, Suzuki M, Yamada I, Kusuhara H.
  • Journal Title: Drug Metab Pharmacokinet Volume: in press
  • NAID: 130004463383
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sodium tauroursodeoxycholate prevents paraquat-induced cell death by suppressing endoplasmic reticulum stress responses in human lung epithelial A549 cells (2013)
  • Author(s): Omura T, Asari M, Yamamoto J, Oka K, Hoshina C, Maseda C, Awaya T, Tasaki Y, Shiono H, Yonezawa A, Masuda S, Matsubara K, Shimizu K
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 432 Issue: 4 Pages: 689-694
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.01.131
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of P-glycoprotein and breast cancer resistance protein on the brain distribution of antiepileptic drugs in knockout mouse models. (2013)
  • Author(s): Nakanishi H, Yonezawa A, Matsubara K, Yano I.
  • Journal Title: Eur J Pharmacol Volume: 710 Issue: 1-3 Pages: 20-28
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.03.049
  • NAID: 120005289852
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Quantitative and qualitative analysis of in vivo structural alteration of rituximab (2015)
  • Author(s): Yuki Otani, Kengo Matsumura, Atsushi Yonezawa, Satoshi Imai, Tomohiro Omura, Masahiro Tsuda, Shunsaku Nakagawa, Takayuki Nakagawa, Kazuo Matsubara
  • Organizer: 新学術領域研究「多階層生体機能学」最終成果報告会
  • Place of Presentation: 大阪大学 中之島センター
  • Year and Date: 2015-03-04 – 2015-03-06
• [Presentation] Phosphorylation of eIF2 alpha and EGFR-TKI-induced lung injury (2015)
  • Author(s): Satoshi Koyama, Tomohiro Omura, Atsushi Yonezawa, Satoshi Imai, Shunsaku Nakagawa, Takayuki Nakagawa, Kazuo Matsubara
  • Organizer: 新学術領域研究「多階層生体機能学」最終成果報告会
  • Place of Presentation: 大阪大学 中之島センター
  • Year and Date: 2015-03-04 – 2015-03-06
• [Presentation] マウスにおいてリボフラビントランスポータ３（Rfvt3）の欠損は、リボフラビンの欠乏によるエネルギー代謝異常と新生児死亡を引き起こす (2014)
  • Author(s): 山西香里、米澤 淳、吉松宏樹、八尾祉顕、中川俊作、大村友博、今井哲司、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-16
• [Presentation] Role of MATE1 in Renal Excretion of Creatinine (2013)
  • Author(s): Akinori Nimura, Atsushi Yonezawa, Kana Toyama, Tomohiro Omura, Kazuo Matsubara
  • Organizer: 日本薬物動態学会第２８年会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀