興奮伝導・不整脈発生における心筋組織の細胞間不均一性の関与

• Project Area: Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
• Project/Area Number: 25136718
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50133335)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥10,140,000 (Direct Cost: ¥7,800,000、Indirect Cost: ¥2,340,000); Fiscal Year 2014: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2013: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: 不整脈 / 拡張型心筋症 / イメージング / カルシウム / 電流 / 心不全 / 心筋 / 興奮伝導 / ライブイメージング / 形態解析 / Ca2+インジケータ

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究から、心筋の細胞間における構造の不均一性が機能の不均一性と連動して、興奮の伝導性を変え不整脈発生に重要な役割をしているという可能性が示唆された。本申請研究では、主に遺伝性拡張型心筋症（DCM)モデルマウスの心筋を病態モデルとして解析した。遺伝性DCMは、心筋収縮力の低下を引き起こすような蛋白の変異から起こる病気で、心拡張・収縮不全を特徴とするが、病状は進行性であり、不整脈突然死を引き起こしやすいのも特徴である。まず、単離細胞を用い細胞個々のサイズとK電流の関係を計測したところ、野生型ではK電流密度は細胞の大きさと明らかな相関は無かったが、DCM心筋では、細胞サイズの下限は野生型とほぼ等しいものの、上限は野生型よりはるかに大きな巨大な心筋細胞が存在し、それらでは複数のカリウム電流密度が著しく低下していた。すなわちこの極端なK電流低下が易不整脈性に結びつくとが考えられた。また興味深いことにアンジオテンシン受容体拮抗薬は、この巨大化した細胞の出現を大きく抑制することが分かった（Odagiri et al. 2014）。我々は次にDCM心筋組織内の巨大細胞の分布と電気的な性質の関係にも注目した。巨大細胞は心臓の外膜側より心内膜側に多く存在しており、これに対応して内膜側での活動電位持続時間の延長が顕著であった。これらに加え、心内膜側ではギャップジャンクションチャネルが細胞内に内在化する事も示され、これは心電図のQRS時間の延長と対応していた。このように心拡張に伴う構造変化は、K電流やギャップジャンクションの内在化による伝導障害という電気的性質の変化に直結している事が示された。現在、構造変化の定量的解析を行い、論文作成中である。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Effects of candesartan on electrical remodeling in the hearts of inherited dilated cardiomyopathy model mice. (2014)
  • Author(s): Odagiri, F., H. Inoue, M. Sugihara, T. Suzuki, T. Murayama, T. Shioya, M. Konishi, Y. Nakazato, H. Daida, T. Sakurai, S. Morimoto, N. Kurebayashi
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 7 Pages: e101838-e101838
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0101838
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Assembly of the cochlear gap junction macromolecular complex requires connexin 26. (2014)
  • Author(s): Kamiya K, Yum SW, Kurebayashi N, Muraki M, Ogawa K, Karasawa K, Miwa A, Guo X, Gotoh S, Sugitani Y, Yamanaka H, Ito-Kawashima S, Iizuka T, Sakurai T, Noda T, Minowa O, Ikeda K.
  • Journal Title: J Clin Invest, Volume: 124 Issue: 4 Pages: 1598-1607
  • DOI: 10.1172/jci67621
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] キーワード解説：カルシウム・膜電位イメージング (2014)
  • Author(s): 呉林なごみ
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌. Volume: 143 Pages: 45-46
  • Open Access
• [Journal Article] Usefulness of running wheel for detection of congestive heart failure in dilated cardiomyopathy mouse model (2014)
  • Author(s): Sugihara M, Odagiri F, Suzuki T, Murayama T, Nakazato Y, Unuma K, Yoshida K, Daida H, Sakurai T, Morimoto S, Kurebayashi N.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8(1) Issue: 1 Pages: e55514-e55514
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055514
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] キーワード解説：カルシウム・膜電位イメージング (2014)
  • Author(s): 呉林なごみ
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 143 Pages: 45-46
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 拡張型心筋症におけるアンジオテンシン受容体阻害薬(ARB)感受性および非感受性リモデリング. (2015)
  • Author(s): 呉林なごみ.
  • Organizer: 第92回 日本生理学会大会.
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-03-24
• [Presentation] ２型リアノジン受容体の不整脈原性変異はCICR活性とCa2+ 動態にどのような影響を及ぼすか？ (2015)
  • Author(s): 呉林なごみ, 村山尚, 太田亮作, 山下富義, 鈴木純二, 金丸和典, 飯野正光, 櫻井隆.
  • Organizer: 第88回 日本薬理学会年会.
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-03-19
• [Presentation] Effects of arrhythmogenic mutations on Ca2+-induced Ca2+ release activities of type 2 ryanodine receptors. (2015)
  • Author(s): Kurebayashi, N., T. Murayama, J. Suzuki, K. Kanemaru, M. Iino, T. Sakurai.
  • Organizer: Biophysical society, 59th Annual Meeting.
  • Place of Presentation: ボルチモア アメリカ合衆国
  • Year and Date: 2015-02-11
• [Presentation] Effects of candesartan on progression of electrical remodeling in the hearts of inherited dilated cardiomyopathy (DCM) model mice. (2014)
  • Author(s): Kurebayashi, N., F. Odagiri, H. Inoue, M. Sugihara, T. Suzuki, T. Murayama, M. Konishi, Y. Nakazato, H. Daida, T. Sakurai, S. Morimoto.
  • Organizer: 17th World Congress of Pharmacology.
  • Place of Presentation: 南アフリカ ケープタウン
  • Year and Date: 2014-07-15
• [Presentation] 拡張型心筋症における構造的リモデリングと電気的リモデリングの関係. (2014)
  • Author(s): 呉林なごみ, 小田切史徳, 井上華, 杉原匡美, 村山尚, 木森義隆, 小西真人, 森本幸生, 櫻井隆.
  • Organizer: 第130回 日本薬理学会関東部会.
  • Place of Presentation: 星薬科大学（東京）
  • Year and Date: 2014-07-05
• [Presentation] Divergent effects of disease associated mutations on type 2 ryanodine receptor channel. (2014)
  • Author(s): Kurebayashi, N Murayama, T Uehara, A Yasukochi, M Sakura,i T
  • Organizer: 58th Biophysical Society Annual Meeting
  • Place of Presentation: サンフランシスコ、米国
• [Presentation] 心室性不整脈を誘発する2型リアノジン受容体変異体のCa2+遊離の特性 (2014)
  • Author(s): 呉林なごみ 村山尚 鈴木純二 金丸和典 飯野正光 櫻井隆
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島
• [Presentation] 不整脈原性2型リアノジン受容体のCICR特性 (2014)
  • Author(s): 呉林なごみ 村山尚 鈴木純二 金丸和典 飯野正光 櫻井隆
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] Effects of candesartan on progression of electrical remodeling in the hearts of inherited dilated cardiomyopathy (DCM) model mice (2014)
  • Author(s): Nagomi Kurebayashi Fuminori Odagiria Hana Inouec Masami Sugiharaa Takeshi Suzukia Takashi Murayama Masato Konishi Yuji Nakazato Hiroyuki Daida Takashi Sakurai Sachio Morimoto
  • Organizer: 17th World Congress of Pharmacology
  • Place of Presentation: ケープタウン、南アフリカ共和国