階層的生物評価系を用いた脳機能改善薬の創製
Publicly Offered Research
| Project Area | Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity |
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| Project/Area Number |
26102704
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Science and Engineering
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
福永 浩司 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90136721)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / T型カルシウムチャネル / アセチルコリン / ノビレチン / L-シトルリン / 認知機能障害 / パーキンソン病 / ドパミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私達は、新規アルツハイマー病治療候補薬である ST101 (spiro[imidazo[1,2-a] pyridine-3,2-indan]-2(3H)-one) が T 型電位依存性カルシウムチャネル活性化を介し、認知機能を亢進させることを報告した。本研究では、電気生理学的手法を用い、ST101 よりも強力なT 型電位依存性カルシウムチャネル活性化作用を持つ化合物を探索し、階層的生物評価系を用い、脳機能改善効果を検討した。パッチクランプ法を用い、ST101 の誘導体である spiroimidazopyridine derivatives (SAKs) の中でも特に T 型電位依存性カルシウムチャネル活性化作用が強い SAK3 を見出した。記憶・学習障害モデル動物である嗅球摘出 (OBX) マウスを用い、ST101 と SAK3 の脳機能改善効果を比較した。ST101 (0.5 mg/kg, p.o.) 急性投与では OBX マウスの記憶・学習障害は改善されないが、SAK3 (0.5 mg/kg, p.o.) 急性投与では改善した。この改善効果は T 型電位依存性カルシウムチャネル阻害薬により抑制された。さらに、SAK3 (0.5 mg/kg, p.o.) 急性投与によりアセチルコリン遊離が促進し、この促進効果は T 型電位依存性カルシウムチャネル阻害薬により完全に抑制された。以上の結果から、T 型電位依存性カルシウムチャネル活性化は脳機能の低下を改善し、記憶・学習障害を改善したと考えられる。今後は、T 型電位依存性カルシウムチャネル活性化による記憶・学習障害改善効果について詳細なメカニズムを検討し、記憶・学習に対するT 型電位依存性カルシウムチャネルの生理的な機能を明らかにする。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(62 results)
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[Journal Article] Valproic acid influences MTNR1A intracellular trafficking and signaling in a β-arrestin 2-dependent manner.2016
Author(s)
Hong LL, Jiang Q, Long S, Wang H, Zhang LD, Tian Y, Wang CK, Cao JJ, Tao RR, Huang JY, Liao MH, Lu YM, Fukunaga K, Zhou NM, Han F.
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Journal Title
Molecular Neurobiology
Volume: 53(2)
Issue: 2
Pages: 1237-1246
DOI
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Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Atg5 deficit exaggerates the lysosome formation and cathepsin B activation in mice brain after lipid nanoparticles injection2014
Author(s)
Lu NN, Liu J, Tian Y, Liao MH, Wang H, Lu YM, Tao RR, Hong LJ, Liu SS, Fukunaga K, Du YZ, Han F
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Journal Title
Nanomedicine
Volume: 10
Issue: 8
Pages: 1843-1852
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] In vivo two-photon fluorescence microscopy reveals disturbed cerebral capillary blood flow and increased susceptibility to ischemic insults in diabetic mice2014
Author(s)
Huang JY, Li LT, Wang H, Liu SS, Lu YM, Liao MH, Tao RR, Hong LJ, Fukunaga K, Chen Z, Wilcox CS, Lai EY, Han F
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Journal Title
CNS Neurosci Ther
Volume: 20
Issue: 9
Pages: 816-822
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Nitrosative stress induces peroxiredoxin 1 ubiquitination during ischemic insult via E6AP activation in endothelial cells both in vitro and in vivo2014
Author(s)
Tao RR, Wang H, Hong LJ, Huang JY, Lu YM, Liao MH, Ye WF, Lu NN, Zhu DY, Huang Q, Fukunaga K, Lou YJ, Shoji I, Wilcox CS, Lai EY, Han F
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Journal Title
Antioxid Redox Signal
Volume: (in press)
Issue: 1
Pages: 1-16
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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