ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の創製研究

• Project Area: Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity
• Project/Area Number: 26102709
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 土井 隆行 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90212076)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2015: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2014: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: ケモバイオケム / 天然物 / 有機合成 / インシリコ / 環状ペプチド / ケムバイオケム

Outline of Annual Research Achievements

スピルコスタチンAを基にしたHDAC阻害剤の創製研究
エステル結合をアミド結合に改変することにより，環状デプシペプチドを環状ペプチドに代替したスピルコスタチンA類縁体の合成を達成した。構成アミノ酸の一つであるβーアミノ酸は，イミンに対する不斉マンニッヒ反応により，光学純度良く得ることができた。D-Val-statine, D-システイン，D-アラニンに続いてこのβーアミノ酸を縮合し，マクロラクタム化を試みたところ，中程度の収率で環化体を得た。続いてチオールの脱保護，ジスルフィド形成を行ってスピルコスタチンラクタム類縁体を得ることに成功した。ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を評価したところ，阻害活性はスピルコスタチンAの1/100に減少した。この結果からアミド結合とエステル結合の違いが生物活性に決定的に関与していることを明らかにした。
また，D-Val-statine の置換基を改変した類縁体を５種類合成した。これらとシステイン部位２種類，アラニン部位２種類を組み合わせた計２０種類の類縁体について，前年度に開発研究を行った完全固相合成法を活用して合成を試みた。その結果，一部の類縁体ではジスルフィド形成時に予期せぬエーテル環化が進行したものの，望むマクロラクトン体を得ることに成功した。今後，まとめて生物活性試験を行う予定である。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Total synthesis of cyclodepsipeptide spiruchostatin A on silyl-linked polymer-support (2015)
  • Author(s): M. Yoshida, K. Sasahara, and T. Doi
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 71 Issue: 40 Pages: 7647-7653
  • DOI: 10.1016/j.tet.2015.07.064
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Study for diastereoselective aldol reaction in flow: Synthesis of (E)-(S)-3-hydroxy-7-tritylthio-4-heptenoic acid, a key component of cyclodepsipeptide HDAC inhibitors (2015)
  • Author(s): T. Doi, H. Otaka, K. Umeda, M. Yoshida
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 71 Issue: 37 Pages: 6463-6470
  • DOI: 10.1016/j.tet.2015.05.051
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the Biologically Active Natural Product Cyclodepsipeptides Apratoxin A and Its Analogues (2014)
  • Author(s): T. Doi
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 62 Issue: 8 Pages: 735-743
  • DOI: 10.1248/cpb.c14-00268
  • NAID: 130004677390
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Synthetic study for spiruchostatin analogues (2015)
  • Author(s): Masahito Yoshida, Koji Umeda, and Takayuki Doi
  • Organizer: 平成２７年度化学系学協会東北大会
  • Place of Presentation: 弘前大学文京キャンパス
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] 生物活性環状デプシペプチド天然物の全合成，誘導体合成，活性評価，機能構造解析 (2014)
  • Author(s): 土井隆行
  • Organizer: 平成２６年度化学系学協会東北大会
  • Place of Presentation: 山形大学米沢キャンパス、米沢
  • Year and Date: 2014-09-20 – 2014-09-21
  • Invited
• [Remarks] 東北大学大学院薬学研究科反応制御化学分野 Doi Laboratory 論文発表
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/publication.html
• [Remarks] 東北大学大学院薬学研究科反応制御化学分野 Doi Laboratory 学会発表
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/presentation.html