抗がん活性を有する非天然ブファジエノリドの創製

• Project Area: Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity
• Project/Area Number: 26102716
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 占部 大介 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (80503515)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 有機合成化学 / 天然物 / ステロイド / 全合成 / 抗がん活性 / 構造活性相関研究 / ケミカルバイオロジー

Outline of Annual Research Achievements

平成27年度は、既に確立している収束的合成経路に従って、糖を有するカルデノリドとして19-ヒドロキシサルメントゲニンラムノシド、ブリオフィリンCの類縁体となる非天然型ブファジエノリド、C17-エピブリオフィリンCの2つの化合物を合成する事に成功した。具体的には、既に合成を完了している19-ヒドロキシサルメントゲニンから、第一級ヒドロキシ基をブロモベンゾエート、第二級ヒドロキシ基をアセテートとして保護した後、トリクロロアセトイミデートを脱離基として有しヒドロキシ基をベンゾエートとして保護したラムノース誘導体とのグリコシル化により、糖を導入した。その後、全ての保護基を塩基性条件下にて除去し、19-ヒドロキシサルメントゲニンラムノシドを合成した。また、前年度までに確立した方法によりブリオフィリンCの骨格を構築した後、C16-17二重結合を水素添加によって還元した。次いで、ヒドロキシ基の保護基として用いたTBS基を除去し、C17-エピブリオフィリンCを合成した。還元の立体選択性を逆転させてブリオフィリンCを合成する事を目的とし、アンドロステロンから容易に導ける化合物を用いて、モデル研究を行った。既にWisnerらによって報告されている結果を基にして、ピロン等価体であるフランを導入してC16-17二重結合を水素添加したところ、望む立体選択性で反応が進行する事が分かった。これによって、ブリオフィリンCの合成につながる知見を得ることができた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Symmetry-Driven Strategy for the Assembly of the Core Tetracycle of (+)-Ryanodine: Synthetic Utility of a Cobalt-Catalyzed Olefin Oxidation and α-Alkoxy Bridgehead Radical Reaction (2016)
  • Author(s): M. Nagatomo, K. Hagiwara, K. Masuda, M. Koshimizu, T. Kawamata, Y. Matsui, D. Urabe, M. Inoue
  • Journal Title: Chem. Eur. J. Volume: 22 Issue: 1 Pages: 222-229
  • DOI: 10.1002/chem.201503640
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total Synthesis of Crotophorbolone (2015)
  • Author(s): Asaba, T.; Katoh, Y.; Urabe, D.; Inoue, M.
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 54 Issue: 48 Pages: 14457-14461
  • DOI: 10.1002/anie.201509160
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total synthesis of four stereoisomers of (5Z,8Z,10E,14Z)-12-hydroxy-17,18-epoxy-5,8,10,14-eicosatetraenoic acid and their anti-Inflammatory activities (2015)
  • Author(s): Goto, T.; Urabe, D.; Isobe, Y.; Arita, M.; Inoue, M.
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 71 Issue: 43 Pages: 8320-8332
  • DOI: 10.1016/j.tet.2015.08.047
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total synthesis of four stereoisomers of (4Z,7Z,10Z,12E,16Z,18E)-14,20-dihydroxy-4,7,10,12,16,18-docosahexaenoic acid and their anti-inflammatory activities. (2015)
  • Author(s): Goto T, Urabe D, Masuda K, Isobe Y, Arita M, Inoue M.
  • Journal Title: J Org Chem Volume: 80 Issue: 15 Pages: 7713-7726
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b01461
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Convergent Total Synthesis of Ouabagenin (2015)
  • Author(s): Ken Mukai, Satoshi Kasuya, Yuki Nakagawa, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue
  • Journal Title: Chemical Science Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 3383-3387
  • DOI: 10.1039/c5sc00212e
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] N-(2,3,4,5,6-Pentafluorophenyl)maleimide as a Powerful Dienophile in Dearomatizing Diels-Alder Reactions (2015)
  • Author(s): K. Hagiwara, M. Iwatsu, D. Urabe, M. Inoue
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 90 Issue: 1 Pages: 659-672
  • DOI: 10.3987/com-14-s(k)23
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Total Synthesis of (−)-4-Hydroxyzinowol, a Highly Oxygenated Dihydro-β-Agarofuran (2015)
  • Author(s): Urabe, D.; Todoroki, H.; Inoue, M.
  • Journal Title: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan Volume: 73 Issue: 11 Pages: 1081-1091
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.73.1081
  • NAID: 130005113516
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Radical-Mediated Three-Component Reaction: A Study toward the Total Synthesis of Resiniferatoxin (2015)
  • Author(s): Urabe, D.
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 63 Issue: 8 Pages: 565-572
  • DOI: 10.1248/cpb.c15-00373
  • NAID: 130005090108
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Multifunctionality of the N-Trichloroacetyl Group Developed in the Synthesis of Tetrodotoxin, a Puffer Fish Toxin (2015)
  • Author(s): Toshio Nishikawa, Daisuke Urabe, Masaatsu Adachi, Minoru Isobe
  • Journal Title: Synlett Volume: 26 Issue: 14 Pages: 1930-1939
  • DOI: 10.1055/s-0034-1380781
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Convergent strategies in total syntheses of complex terpenoids (2015)
  • Author(s): Urabe, D.; Asaba, T.; Inoue, M.
  • Journal Title: Chem. Rev. Volume: 115 Issue: 17 Pages: 9207-9231
  • DOI: 10.1021/cr500716f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 合成化学者の特権!? 新規抗炎症性脂質メディエーターの発見 (2015)
  • Author(s): 占部大介
  • Journal Title: ファルマシア Volume: 51 Pages: 800-800
  • NAID: 130007448246
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of (-)-4-Hydroxyzinowol (2014)
  • Author(s): H. Todoroki, M. Iwatsu, D. Urabe, M. Inoue
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 79 Issue: 18 Pages: 8835-8849
  • DOI: 10.1021/jo501666x
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total Synthesis of Ryanodol (2014)
  • Author(s): Masanori Nagatomo, Masaki Koshimizu, Kengo Masuda, Toshiki Tabuchi, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 136 Issue: 16 Pages: 5916-5919
  • DOI: 10.1021/ja502770n
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Studies in symmetry-driven synthesis of ryanodol: application of nucleophilic alkynylation for regio- and stereoselective desymmetrization (2014)
  • Author(s): K. Hagiwara, D. Urabe, M. Inoue
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 55 Issue: 28 Pages: 3817-3819
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2014.05.075
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of 14,20-dihydroxy-docosahexaenoic acid as a novel anti-inflammatory metabolite (2014)
  • Author(s): Yoshiyuki Yokokura, Yosuke Isobe, Shinnosuke Matsueda, Ryo Iwamoto, Tomomi Goto, Takeshi Yoshioka, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue, Hiroyuki Arai and Makoto Arita
  • Journal Title: the journal of biochemistry Volume: 156 Issue: 6 Pages: 315-321
  • DOI: 10.1093/jb/mvu044
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] レペニンの全合成 (2014)
  • Author(s): 占部大介
  • Journal Title: 月刊化学 Volume: 69 Pages: 61-62
• [Journal Article] Eicosapentaenoic acid is converted via omega-3 epoxygenation to anti-inflammatory metabolite 12-hydroxy-17,18-epoxyeicosatetraenoic acid. (2013)
  • Author(s): Kubota T, Arita M, Isobe Y, Iwamoto R, Goto T, Yoshioka T, Urabe D, Inoue M, Arai H
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 28 Issue: 2 Pages: 586-593
  • DOI: 10.1096/fj.13-236224
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ラジカル反応を基盤としたチグリアン・ダフナンジテルペン類の合成戦略 (2016)
  • Author(s): 占部大介
  • Organizer: 日本薬学会第136年会シンポジウム 天然物ケミカルバイオロジー(4)：天然物合成とケミカルバイオロジー
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-03-29
  • Invited
• [Presentation] タラチサミンの合成研究 (2016)
  • Author(s): 鎌倉大貴、轟木秀憲、占部大介、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] 高酸化度アガロフラン型セスキテルペンの全合成研究 (2016)
  • Author(s): 藤澤博基、占部大介、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] ラジカル-極性交差反応を鍵としたC19ジテルペンアルカロイドの合成研究 (2016)
  • Author(s): 皆川功亮、占部大介、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] チグリアン・ダフナンジテルペンの網羅的全合成研究 (2016)
  • Author(s): 浅羽太郎、占部大介、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] Unified total synthesis of oxygenated cardenolides (2015)
  • Author(s): Urabe, D.; Inoue, M.
  • Organizer: PACIFICEHM2015
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2015-12-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Study of Puberuline C (2015)
  • Author(s): Koichi Hagiwara, Toshiki Tabuchi, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue
  • Organizer: Cambridge-Utokyo joint symposium
  • Place of Presentation: Cambridge, England
  • Year and Date: 2015-11-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Synthesis of Crotophorbolone (2015)
  • Author(s): Urabe, D.; Inoue, M.
  • Organizer: Total Synthesis of Crotophorbolonethe 15th Tateshina Conference on Organic Chemistry
  • Place of Presentation: Chino, Japan
  • Year and Date: 2015-11-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Study of Batrachotoxin (2015)
  • Author(s): Komei Sakata, Yinghua Wang, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue
  • Organizer: ICCEOCA-10
  • Place of Presentation: Kaohsiung, Taiwan
  • Year and Date: 2015-11-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Study of Batrachotoxin (2015)
  • Author(s): Komei Sakata, Yinghua Wang, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue
  • Organizer: Junior ICCEOCA-5
  • Place of Presentation: Taipei, China
  • Year and Date: 2015-10-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthetic Study of Highly Oxygenated Agarofuran Sesquiterpenoid (2015)
  • Author(s): Hiroki Fujisawa, Tomochika Ishiyama, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue
  • Organizer: LMU-UTOKYO SYMPOSIUM 2015
  • Place of Presentation: Munich, German
  • Year and Date: 2015-10-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] レジニフェラトキシンの全合成研究 (2015)
  • Author(s): 橋本 哲、加藤駿一郎、村井耕一、占部大介、井上将行
  • Organizer: 第41回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 近畿大学、東大阪
  • Year and Date: 2015-10-26
• [Presentation] 高酸化度アガロフラン型セスキテルペンの全合成研究 (2015)
  • Author(s): 藤澤博基、石山備凡、占部大介、井上将行
  • Organizer: 第32回有機合成化学セミナー
  • Place of Presentation: ニューウェルシティ湯河原、熱海
  • Year and Date: 2015-09-15
• [Presentation] 抗炎症性脂質メディエーターの全合成 (2015)
  • Author(s): 占部大介
  • Organizer: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー～分子標的と活性制御～」地区ミニシンポジウム・仙台「ケミカルバイオロジーにおける天然物」
  • Place of Presentation: 東北大学, 仙台
  • Year and Date: 2015-06-30
  • Invited
• [Presentation] チグリアン/ダフナンジテルペン類の合成戦略：クロトホルボロンの全合成 (2015)
  • Author(s): 占部大介
  • Organizer: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー～分子標的と活性制御～」第8回公開シンポジウム,
  • Place of Presentation: 東北大学, 仙台
  • Year and Date: 2015-06-08
• [Presentation] Synthetic Study of Resiniferatoxin (2015)
  • Author(s): Kato, S.; Murai, K.; Urabe, U.; Inoue, M.
  • Organizer: RSC Organic Chemistry Symposia
  • Place of Presentation: 東京大学、東京
  • Year and Date: 2015-06-03
• [Presentation] プベルリンCの全合成研究 (2015)
  • Author(s): 萩原浩一、田渕俊樹、占部大介、井上将行
  • Organizer: 第13回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 立命館大学、大津
  • Year and Date: 2015-05-22
• [Presentation] 橋頭位ラジカルを用いたC19ジテルペンアルカロイドの合成研究 (2015)
  • Author(s): 皆川功亮、山下智也、田渕俊樹、占部大介、井上将行
  • Organizer: 第69回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜国立大学、横浜
  • Year and Date: 2015-05-16
• [Presentation] ラジカル反応を基盤とした複雑天然物の全合成研究 (2015)
  • Author(s): 占部大介
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
  • Invited
• [Presentation] プベルリンCの合成研究 (2015)
  • Author(s): 萩原浩一、田渕俊樹、占部大介、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] タラチサミンの全合成研究 (2015)
  • Author(s): 轟木秀憲、鎌倉大貴、占部大介、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] レジニフェラトキシンの全合成研究 (2015)
  • Author(s): 橋本哲、加藤駿一郎、村井耕一、占部大介、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 高酸化度アガロフランセスキテルペンの全合成研究 (2015)
  • Author(s): 藤澤博基、石山備凡、占部大介、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] Total synthesis of crotophorbolone (2014)
  • Author(s): Taro Asaba, Yuki Katoh, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue
  • Organizer: JICCEOCA-4 and ICCEOCA-9/NICCEOCA-5
  • Place of Presentation: Bangkok, Thailand/Kuala Lumpur, Malaysia
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-12-05
• [Presentation] クロトホルボロンの全合成 (2014)
  • Author(s): 浅羽太郎、嘉藤裕樹、占部大介、井上将行
  • Organizer: 第40回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 宮城
  • Year and Date: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [Presentation] 高酸化度アガロフラン型セスキテルペンの全合成研究 (2014)
  • Author(s): 藤澤博基、石山備凡、占部大介、井上将行
  • Organizer: 第106回有機合成シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-11-06 – 2014-11-07
• [Presentation] A Unified Approach to the Cardenolides and Bufadienolides: Total Synthesis of Ouabagenin (2014)
  • Author(s): Daisuke Urabe
  • Organizer: The 3rd International Symposium on Chemical Biology of Natural Products: Target ID and Regulation of Bioactivity
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2014-10-28 – 2014-10-29
• [Presentation] (+)-リアノジンの不斉全合成 (2014)
  • Author(s): 枡田健吾、長友優典、小清水正樹、萩原幸司、田渕俊樹、占部大介、井上将行
  • Organizer: 第56回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 高知
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-17
• [Presentation] 橋頭位ラジカルを用いた高酸化度テルぺノイドの全合成研究 (2014)
  • Author(s): 占部大介
  • Organizer: 明治薬科大学
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-09-26
  • Invited
• [Presentation] リアノドールの全合成 (2014)
  • Author(s): 小清水正樹、長友優典、枡田健吾、萩原幸司、田渕俊樹，占部大介、井上将行
  • Organizer: 第31回有機合成化学セミナー
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-09-17 – 2014-09-19
• [Presentation] 橋頭位ラジカルを用いた高酸化度テルぺノイドの全合成研究 (2014)
  • Author(s): 占部大介
  • Organizer: 第49回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-07-02 – 2014-07-04
• [Presentation] プベルリンCの合成研究 (2014)
  • Author(s): 萩原浩一、田渕俊樹、占部大介、井上将行
  • Organizer: 第105回有機合成シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-10 – 2014-06-11
• [Presentation] リアノドールの全合成 (2014)
  • Author(s): 小清水正樹、長友優典，枡田健吾、田渕俊樹，占部大介，井上将行
  • Organizer: 第12回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-05-23 – 2014-05-24
• [Presentation] Total Synthesis of 19-Hydroxysarmentogenin (2014)
  • Author(s): Daisuke Urabe, Masayuki Inoue
  • Organizer: The International Startup Symposium of Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (III)
  • Place of Presentation: Hsinchu, Taiwan
  • Year and Date: 2014-04-19 – 2014-04-22
  • Invited
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/