Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
野生型AMPA型グルタミン酸受容体（AMPAR）、およびそのT686A変異型は、アゴニスト結合に対するチャネル応答が異なるにも関わらず、リガンド結合ドメイン（LBD）領域のアゴニスト結合状態のX線結晶構造がほぼ同一であったため、両者の比較NMR解析を通し、リガンド薬理活性に関わる誘起構造変化の実体を明らかにすることを試みた。両LBDの均一N15標識試料を調製し、主鎖アミド基由来シグナルの帰属を行い、活性の異なる2種類の完全アゴニスト（グルタミン酸およびキスカル酸）結合時のNMRシグナル変化を解析したところ、AMPAR-LBDを構成する2個のサブドメインの界面残基が、活性変化と対応して化学シフト変化を示すことが明らかとなった。部分アゴニスト結合状態のNMRスペクトルとの比較も行った結果、アゴニスト結合状態のAMPAR-LBDは、2個のサブドメインが閉じた状態とわずかに開いた状態の平衡状態として存在することが示唆され、これらの状態間の存在比の変化が活性の変化を生むと推察された。このような活性変化とリンクしたサブドメイン間のダイナミクスを定量的に評価することを目的として、H/D交換速度解析（分～時間領域）、N15横緩和解析（ミリ秒領域）の運動性の解析を行った。この結果、ミリ秒、および分～時間の時間領域の運動性は、活性変化と相関しないことが示されたことから、より速い時間域での構造平衡が存在することが示唆された。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2016 2015 2014
All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 3 results, Open Access: 1 results, Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results, Invited: 7 results)
ChemMedChem
Volume: 10 Pages: 736-741
Bulletin of the Nuclear Magnetic Resonance Society of Japan
Volume: 6 Pages: 23-30
40020653362
Sci Rep
Volume: 4 Issue: 1 Pages: 6922-6922
10.1038/srep06922
Nat Struct Mol Biol
Volume: 21 Issue: 8 Pages: 704-711
10.1038/nsmb.2861
