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病的細胞増殖・細胞死・線維化・血管新生選択的制御化合物の標的同定と活性制御

Publicly Offered Research

Project AreaChemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity
Project/Area Number 26102742
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Science and Engineering
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

小嶋 聡一  国立研究開発法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, 特別ユニットリーダー (10202061)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2016-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2015)
Budget Amount *help
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywords内科 / 応用微生物 / 循環器 / 有機化学 / 細胞・組織
Outline of Annual Research Achievements

(1)ACRの標的分子同定と癌細胞選択的細胞死誘導経路の解明:ACR処理ヒト肝癌細胞/正常肝細胞の遺伝子発現プロファイル比較から、癌遺伝子MYCNが肝癌細胞でのみ発現されACR処理で抑制される標的バイオマーカーであることを動物モデルや臨床検体で確認。ア)CE/LC-TOFMSを用いたin vivoメタボローム解析により、肝発癌のイニシエーション段階ではグルコース代謝異常が見られず、脂質代謝が亢進し、ACRが炎症前駆物質アラキドン酸等脂質の合成を阻害すること、イ)活性発現に大事なCOOH基とは反対側にアミノ基を導入したACRアミノ化誘導体(和田教授[神戸薬科大]との共同研究により合成)を固定した半田ビーズ「FG beads」を用いて、ACRが濃度依存的にTG2と結合、その結合は遊離型ACR添加により阻害されること、ウ)GST プルダウン法やPLA法を用いてACRがTG2と核内輸送タンパク質importin-βと結合を促進すること、を確認。
(2)食物中に含まれる同様の活性を示す化合物の同定と解析:側鎖末端にカルボン酸基を導入しイソプレノイド構造を有するビタミンK2(VK2)誘導体に、正常肝細胞には影響を与えず、肝細胞癌細胞の増殖を抑制するカスパーゼ/ TG2関連シグナル伝達経路の関与を認めた。
(3)TGF-β活性化反応を標的とした病的組織線維化抑制剤スクリーニングとヒット化合物の構造生物学的研究:ヒット化合物CMR#46LAPとLAPの共結晶解析を行ったが解像度は上がらず、結合部位の同定はできなかった。肝ミクロソームを用いた代謝試験ではCMR#46は早期に加水分解されてグルクロン酸に抱合された。
(4)TG2核局在を標的とした病的細胞死制御剤の化合物スクリーニングと標的分子同定:ヒット化合物フェノサフラニンがACRによるTG2の核移行を阻害することを共焦点顕微鏡で確認。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2015 Annual Research Report
  • 2014 Annual Research Report
  • Research Products

    (23 results)

All 2016 2015 2014 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 2 results) Book (3 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Metabolome Analyses Uncovered a Novel Inhibitory Effect of Acyclic Retinoid on Aberrant Lipogenesis in a Mouse Diethylnitrosamine-Induced Hepatic Tumorigenesis Model.2016

    • Author(s)
      Qin, X-Y., Tatsukawa, H., hitomi, K., Shirakami, Y., Ishibashi, N., Shimizu, M., Moriwaki, H., and *Kojima, S.
    • Journal Title

      Cancer Prevention Res.

      Volume: 9(3) Issue: 3 Pages: 205-214

    • DOI

      10.1158/1940-6207.capr-15-0326

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Carboxylic Derivatives of Vitamin K2 Inhibit Hepatocellular Carcinoma Cell Growth through Caspase/Transglutaminase-Related Signaling Pathways2015

    • Author(s)
      Shrestha, R., Tatsukawa, H., Shrestha, R., Ishibashi, N., Matsuura, T., Kagechika, H., Kose, S., Hitomi, K., Imamoto, N., and *Kojima, S.
    • Journal Title

      Journal of Nutritional Science and Vitaminology

      Volume: 61 Issue: 4 Pages: 285-290

    • DOI

      10.3177/jnsv.61.285

    • NAID

      130005102615

    • ISSN
      0301-4800, 1881-7742
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Gene regulation. Transcribed enhancers lead waves of coordinated transcription in transitioning mammalian cells2015

    • Author(s)
      Arner E, Daub CO, Vitting-Seerup K, Andersson R, Lilje B, Drabløs F, Lennartsson A, Rönnerblad M, Hrydziuszko O, Vitezic M, Freeman TC, Alhendi AM, Arner P, Axton R, Baillie JK, Beckhouse A, Bodega B, Briggs J, Brombacher F, Davis M, Detmar M, Ehrlund A, Endoh M, Eslami A, Fagiolini M, et al.
    • Journal Title

      Science

      Volume: 347 Issue: 6225 Pages: 1010-1014

    • DOI

      10.1126/science.1259418

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using Melanocortin 4 receptor-deficient mice.2015

    • Author(s)
      K. Konuma, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, N. Nakagawa, T. Sakai, H. Kawano, M. Hara, S. Kojima, Y. Izumi, Y. Ogawa.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 10 Issue: 3 Pages: e0121528-e0121528

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0121528

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Dysregulation of retinoic acid receptor diminishes hepatocyte permissiveness to hepatitis B virus infection through modulation of sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) expression.2015

    • Author(s)
      Tsukuda S, Watashi K, Iwamoto M, Suzuki R, Aizaki H, Okada M, Sugiyama M, Kojima S, Tanaka Y, Mizokami M, Li J, Tong S, Wakita T.
    • Journal Title

      J Biol Chem.

      Volume: 290 Issue: 9 Pages: 5673-84

    • DOI

      10.1074/jbc.m114.602540

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Carboxylic derivatives of vitamin K2 inhibit hepatocellular carcinoma cell growth through caspase/transglutaminase-related signaling pathways2015

    • Author(s)
      Qin, X-Y., Fujii, S., Shimizu, A., Kagechika, H., and Kojima, S.
    • Journal Title

      Journal of Nutritional Science and Vitaminology

      Volume: なし

    • NAID

      130005102615

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using Melanocortin-4 receptor-deficient mice.2015

    • Author(s)
      Konuma, K., Itoh, M., Suganami, T., Kanai, S., Nakagawa, N., Sakai, T., Kawano, H., Hara, M., Kojima, S., Izumi, Y., and Ogawa, Y.
    • Journal Title

      PlosOne

      Volume: 1 Pages: 1-1

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] LAP degradation product reflects plasma kallikrein-dependent TGF-β activation in patients with hepatic fibrosis.2014

    • Author(s)
      Hara, M. et al.
    • Journal Title

      SpringerPlus

      Volume: 3(221) Issue: 1 Pages: 221-221

    • DOI

      10.1186/2193-1801-3-221

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] echanism of cancer-selective pro-apoptotic effect by acyclic retinoid and structurally related compounds derived from foods.2015

    • Author(s)
      Soichi Kojima
    • Organizer
      International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
    • Place of Presentation
      ホノルル、アメリカ
    • Year and Date
      2015-12-15
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] Novel molecular mechanisms of nuclear localization of TG2.2015

    • Author(s)
      Soichi Kojima
    • Organizer
      14th International Congress on Amino Acids, Peptides and Proteins
    • Place of Presentation
      Vienna、オーストリア
    • Year and Date
      2015-08-06
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] HCC治療標的マーカーMYCNとfibrogenesisマーカーTGF-βLAP-D2015

    • Author(s)
      小嶋聡一、秦咸陽、原詳子
    • Organizer
      第51回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      熊本ホテルキャッスル、熊本県熊本市
    • Year and Date
      2015-05-21
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] LAP結合TGF-β活性化反応阻害物質の探索と活性評価2014

    • Author(s)
      小嶋聡一、原詳子、井上育代、結城瑞恵、平野秀典、白水美香子、斎藤臣雄、種村健太郎、水上拓郎
    • Organizer
      第28回肝類洞壁細胞研究会学術集会
    • Place of Presentation
      アークホテル岡山(岡山県岡山市)
    • Year and Date
      2014-12-13
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 非環式レチノイドとビタミンK2誘導体による癌細胞殺作用の標的マーカーMYCNの同定2014

    • Author(s)
      小嶋聡一
    • Organizer
      第345回 脂溶性ビタミン総合研究委員会
    • Place of Presentation
      京都女子大学(京都府京都市)
    • Year and Date
      2014-12-05
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] A Promising Biomarker of Fibrogenesis in the Liver, TGF-beta LAP-D2014

    • Author(s)
      Tomokazu Matsuura、Soichi Kojima, Mitsuko Hara
    • Organizer
      第18回日本肝臓学会大会
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場・ポートピアホテル・神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2014-10-23
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 非環式レチノイド及びビタミンK2構造類縁体の肝癌細胞増殖抑制活性と分子メカニズム2014

    • Author(s)
      秦咸陽、藤井晋也、影近弘之、石橋直人、鈴木治和、林崎良英、和田昭盛、清水雅仁、森脇久隆、小嶋聡一
    • Organizer
      第18回日本肝臓学会大会
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場・ポートピアホテル・神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2014-10-23
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝臓癌及び神経芽腫細胞における非環式レチノイドの新規標的バイオマーカーMYCNに関する検討2014

    • Author(s)
      秦咸陽、神吉けい太、汐田剛史、本多政夫、石橋直人、清水雅仁、森脇久隆、鈴木治和、小嶋聡一
    • Organizer
      日本レチノイド研究会
    • Place of Presentation
      秋田大学(秋田県秋田市)
    • Year and Date
      2014-10-12
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝癌細胞における非環式レチノイド及びビタミンK2の標的分子同定と新規誘導体開発2014

    • Author(s)
      秦咸陽、影近弘之、森脇久隆、小嶋聡一
    • Organizer
      第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      メトロポリタン仙台(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2014-06-26
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Book] Control of TG functions depending on their localization. In Transglutaminase - multiple functional modifiers and targets for new drug discovery2016

    • Author(s)
      Furutani, Y. and Kojima, S.
    • Total Pages
      20
    • Publisher
      Springer Tokyo
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Book] TGF-β LAP degradation products, a novel biomarker and promising therapeutic target for liver fibrogenesis. In Innovative Medicine : Basic Research and Development2015

    • Author(s)
      Hara, M., Matsuura, T., and Kojima, S.
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      Springer Tokyo
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Book] 医学のあゆみ2014

    • Author(s)
      秦咸陽、小嶋聡一
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      非環式レチノイドによる肝細胞癌の制御:基礎的検討
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] 肝細胞癌選択的殺細胞技術

    • URL

      http://www.clst.riken.jp/ja/science/tech/kill_selectively_hepatocellular_carcinoma_cells/

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] TGF-β LAP断片抗体並びに同抗体ELISAを用いた組織線維新生の検出技術

    • URL

      http://www.clst.riken.jp/ja/science/tech/fibrogenesis/

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] タンパク質架橋酵素核局在の簡易測定技術

    • URL

      http://www.clst.riken.jp/ja/science/tech/fibrogenesis1/

    • Related Report
      2014 Annual Research Report

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Published: 2014-04-04   Modified: 2018-03-28  

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