生体内でポリアミンが起こす環化反応の検証とターゲット探索

• Project Area: Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity
• Project/Area Number: 26102743
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 田中 克典 国立研究開発法人理化学研究所, 田中生体機能合成化学研究室, 准主任研究員 (00403098)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 細胞・組織 / 抗体 / 有機化学 / アクロレイン / ポリアミン

Outline of Annual Research Achievements

これまでに、ポリアミンがDNAやRNAと結合して、細胞増殖に寄与したり、エピジェネティクスを制御することが知られている。そこで、報告者が見出した共役イミンの[4+4]反応により生成する、８員環のエピジェネティクスに関する効果を検討した。生体内でポリアミンが自身でアクロレインを放出して８員環を形成しているならば、これらの化合物もエピジェネティクスを自在に制御しているのではないかと想起した。平成２７年８月までの研究期間内で、様々な８員環を作用させた細胞に対して、抗体を用いた蛍光観察、あるいはその抽出物をWenstern blotting で検討した。その結果、1,5-ジアザシクロオクタンは、ヒストンの特定リジン残基のメチル化レベルを顕著に向上させることを見出した。さらに、これらメチル化されたヒストンは核小体へと速やかに移行することを明らかにした。一方、末端に水酸基やアミノ基を持つアミンとa,b-不飽和共役アルデヒドとの新規反応に基づいて、キラルなポリアミン誘導体を合成することに成功した。これらキラル化合物とアクロレインとの[4+4]反応によって生成する８員環ライブラリーを用いることによって、今後、エピジェネティクスを選択的に制御する化合物やクロマチンの凝集効果を示す化合物を探索する基礎を築いた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Exclusive Formation of Imino [4+4] cycloaddition Products with Biologically Relevant Amines: Plausible Candidates for Acrolein Biomarkers and Biofunctional Modulators (2015)
  • Author(s): A. Tsutsui, A. R. Pradipta, E. Saigitbatalova, A. Kurbangalieva, K. Tanaka
  • Journal Title: Med. Chem. Commun. Volume: 6 Pages: 431-436
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Imino [4+4] cycloaddition products as exclusive and biologically relevant acrolein-amine conjugates are intermediates of 3-formyl-3,4-dehydropiperidine (FDP), an acrolein biomarker (2014)
  • Author(s): M. Takamatsu, K. Fukase, A. Kurbangalieva, K. Tanaka
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 22 Pages: 6380-6386
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 生体内合成化学治療を実現する～動物内で生理活性分子を全合成～ (2014)
  • Author(s): 田中克典
  • Journal Title: 生命化学研究レター「研究紹介」 Volume: 46 Pages: 15-20
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Therapeutic in vivo synthetic chemistry: Synthetic studies of bioactive compounds in live mouse (2015)
  • Author(s): Ambara R. Pradipta, Kazuki Tsubokura, Akihiro Ogura, Katsunori Tanaka
  • Organizer: 日本化学会第95春季年会
  • Place of Presentation: 船橋
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
  • Invited
• [Presentation] ポリアミン由来環化化合物によるアミロイド-β-ペプチドの線維化抑制効果 (2015)
  • Author(s): 筒井歩、座古保、Bu Tong、山口芳樹、前田瑞夫、田中克典
  • Organizer: 日本化学会第95春季年会
  • Place of Presentation: 日大理工学部船橋キャンパス（千葉県船橋市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [Presentation] Ageladine A誘導体のワンポット合成と神経分化促進活性 (2015)
  • Author(s): 岩田隆幸、大塚悟史、坪倉一輝、新井大祐、深瀬浩一、中尾洋一、田中克典
  • Organizer: 日本化学会第95春季年会
  • Place of Presentation: 日大理工学部船橋キャンパス（千葉県船橋市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [Presentation] アクロレインによる生体内での8員環化合物の生成とその酸化ストレスマーカーへの変換 (2015)
  • Author(s): 高松正之, 深瀬浩一, 田中克典
  • Organizer: 日本化学会第95春季年会
  • Place of Presentation: 日大理工学部船橋キャンパス（千葉県船橋市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [Presentation] 生体内合成化学治療への戦略：酸化ストレス条件下での還元反応の開発 (2015)
  • Author(s): 坪倉一輝、中尾洋一、田中克典
  • Organizer: 日本化学会第95春季年会
  • Place of Presentation: 日大理工学部船橋キャンパス（千葉県船橋市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [Presentation] 有機合成化学を起点とするものづくり戦略：特別企画講演 趣意説明 (2015)
  • Author(s): 田中克典
  • Organizer: 日本化学会第95春季年会
  • Place of Presentation: 日大理工学部船橋キャンパス（千葉県船橋市）
  • Year and Date: 2015-03-26
  • Invited
• [Presentation] Therapeutic In Vivo Synthetic Chemistry: Synthesis of Bioactive Compounds in Live Animals (2014)
  • Author(s): 田中克典
  • Organizer: ICCEOCA-9/NICCEOCA
  • Place of Presentation: astin Hotel Petaling Jaya, Malaysia
  • Year and Date: 2014-12-02
  • Invited
• [Presentation] Biologically relevant imino [4+4] cycloaddition products are intermediates of 3-formyl-3,4-dehydropiperidine (FDP) (2014)
  • Author(s): Masayuki Takamatsu, Koichi Fukase, Katsunori Tanaka
  • Organizer: Noyori-School RIKEN
  • Place of Presentation: IPC生産性国際交流センター（神奈川県葉山町）
  • Year and Date: 2014-12-01 – 2014-12-02
• [Presentation] Asymmetric Synthesis of Chiral Diamines by Imino Cyclization (2014)
  • Author(s): Ambara R. Pradipta, Katsunori Tanaka
  • Organizer: The 3rd International Seminar on Chemistry 2014 - Innovation and Advances in Chemistry for the 21st Century Challenges
  • Place of Presentation: Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia
  • Year and Date: 2014-11-20 – 2014-11-21
• [Presentation] Therapeutic In Vivo Synthetic Chemistry by Glycocarriers (2014)
  • Author(s): 田中克典
  • Organizer: SFG-JSCR Joint Meeting 2014, Satelite 1: Chemical Aspects of Glycobiology
  • Place of Presentation: Hilton Hawaiian Village Waikiki Beach Resort, USA
  • Year and Date: 2014-11-16
  • Invited
• [Presentation] Polyamine cyclic compounds inhibited fibrillation of amyloid-β-peptide (2014)
  • Author(s): Ayumi Tsutsui, Tamotsu Zako, Tong Bu, Yoshiki Yamaguchi, Mizuo Maeda, Katsunori Tanaka
  • Organizer: 第51回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 徳島大学蔵本キャンパス（徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2014-10-22 – 2014-10-24
• [Presentation] Acrolein detection by in vivo synthetic chemistry: Unexplored reactivity of acrolein with azide (2014)
  • Author(s): Elena Saigitbatalova, Ambara R. Pradipta, Misako Taichi, Almira Kurbangalieva, Katsunori Tanaka
  • Organizer: 第51回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 徳島大学蔵本キャンパス（徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2014-10-22 – 2014-10-24
• [Presentation] One-Pot Total Synthesis of Ageladine A Inspired by Arginine Post-Translational Modification and its Application to Bioactivity Remodeling (2014)
  • Author(s): Takayuki Iwata, Koichi Fukase, Katsunori Tanaka
  • Organizer: 第5回大津会議
  • Place of Presentation: 大津プリンスホテル（滋賀県大津市）
  • Year and Date: 2014-10-20 – 2014-10-21
• [Presentation] アルギニンの翻訳後修飾に学ぶ血管新生阻害剤ageladine Aのワンポット全合成と活性リモデリング分子の創製 (2014)
  • Author(s): 岩田隆幸、大塚悟史、坪倉一輝、新井大祐、深瀬浩一、中尾洋一、田中克典
  • Organizer: 第56回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 高知県立県民文化ホール（高知県高知市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-17
• [Presentation] 生体内合成化学治療 (2014)
  • Author(s): 田中克典
  • Organizer: 早稲田ー理研合同ミニシンポジウム
  • Place of Presentation: 軽井沢早稲田大学セミナーハウス（長野県軽井沢）
  • Year and Date: 2014-10-12
  • Invited
• [Presentation] Polyamine-derived [4+4] cycloaddition products as biologically relevant compounds and their effects on Aβ fibrillation (2014)
  • Author(s): Ayumi Tsutsui, Tamotsu Zako, Tong Bu, Yoshiki Yamaguchi, Mizuo Maeda, Katsunori Tanaka
  • Organizer: Swiss-Japanese Chemical Biology Symposium 2014
  • Place of Presentation: University of Bern, Bern, Switzerland
  • Year and Date: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [Presentation] One-Pot Total Synthesis and Bioactivity Remodeling of Ageladine A (2014)
  • Author(s): Takayuki Iwata, Koichi Fukase, Katsunori Tanaka
  • Organizer: Swiss-Japanese Chemical Biology Symposium
  • Place of Presentation: University of Bern, Bern, Switzerland
  • Year and Date: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [Presentation] Therapeutic In Vivo Synthetic Chemistry: Synthesis of Bioactive Compounds in Live Animals (2014)
  • Author(s): 田中克典
  • Organizer: Swiss-Japanese Chemical Biology Symposium 2014
  • Place of Presentation: University of Bern, Bern, Switzerland
  • Year and Date: 2014-10-02
  • Invited
• [Presentation] One-Pot Total Synthesis of Ageladine A: Remodeling of Bioactivity (2014)
  • Author(s): Takayuki Iwata, Koichi Fukase, Katsunori Tanaka
  • Organizer: EPFL-Osaka University workshop
  • Place of Presentation: Lausanne, Switzerland
  • Year and Date: 2014-09-29
• [Presentation] N-アルキル共役イミンの環化反応を利用したキラルジアミン合成 (2014)
  • Author(s): Ambara R. Pradipta, 田中克典
  • Organizer: 第44複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 北海道大学（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] Therapeutic In Vivo Synthetic Chemistry: Total Synthesis of Bioactive Compounds in Live Animals (2014)
  • Author(s): 田中克典
  • Organizer: CCS-CSJ Forum 2014
  • Place of Presentation: Peking University, Peking, China
  • Year and Date: 2014-08-05
  • Invited
• [Presentation] 生体内合成治療 ～生きている動物内での合成研究～ (2014)
  • Author(s): 田中克典
  • Organizer: FIBER未来大学 Lectures in NanoBioNow Series
  • Place of Presentation: 神戸学院大学ポートアイランドキャンパス（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-07-29
  • Invited
• [Presentation] 共役イミンの[4+4]反応を用いた細胞内での生理活性アルカロイド合成研究 (2014)
  • Author(s): 高松正之, 深瀬浩一, 田中克典
  • Organizer: 天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 岡山大学（岡山県倉敷市）
  • Year and Date: 2014-07-02 – 2014-07-04
• [Presentation] 生体内におけるポリアミン環化体の存在とAβ線維化制御の可能性 (2014)
  • Author(s): 筒井歩、座古保、Bu Tong、今牧理恵、北爪しのぶ、山口芳樹、谷口直之、前田瑞夫、田中克典
  • Organizer: ケミカルバイオロジー学会第9年会
  • Place of Presentation: 大阪大学（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] Exploring Overlooked Chemistry and Biology of Unsaturated Imines towards In Vivo Glycan Dynamics and Polyamine Functions (2014)
  • Author(s): 田中克典
  • Organizer: RIKEN-Max Planck Joint Research Center for Systems Chemical Biology, 3rd Annual Symposium
  • Place of Presentation: Schloss Ringberg, Munchen, Germany
  • Year and Date: 2014-05-23
  • Invited
• [Presentation] Drug delivery via therapeutic in vivo synthesis (2014)
  • Author(s): Kenward Vong, Katsunori Tanaka
  • Organizer: 第3回理研-ソウル大学ワークショップ
  • Place of Presentation: 理化学研究所（埼玉県和光市）
  • Year and Date: 2014-04-21 – 2014-04-22
• [Presentation] New Paradigm of Synthetic Chemistry in Live Cell and Animal (2014)
  • Author(s): 田中克典
  • Organizer: The 3rd RIKEN-SNU Workshop on Chemical Biology for Health and Resource Sciences
  • Place of Presentation: ホテルメトロポリタン（東京都豊島区）
  • Year and Date: 2014-04-20
  • Invited
• [Book] 有機合成実験法ハンドブック 第２版、第11章 クロマトグラフィーによる分析と分取 (2015)
  • Author(s): 土川博史, 田中克典
  • Publisher: 丸善出版
• [Book] 有機合成実験法ハンドブック 第２版、第12章 機器分析による分析 (2015)
  • Author(s): 土川博史, 難波康祐, 中尾佳亮, 田中克典
  • Publisher: 丸善出版
• [Remarks] 研究代表者（田中克典）所属機関（国立研究開発法人理化学研究所）ホームページ
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/associate/biofunct_synth_chem/
• [Remarks] 研究代表者（田中克典）研究室オリジナルホームページ
  • URL: http://www.riken.jp/nori-tanaka-lab/
• [Remarks] 田中生体機能合成化学研究室オリジナルホームページ
  • URL: http://www.riken.jp/nori-tanaka-lab/
• [Remarks] 田中生体機能合成化学研究室
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/associate/biofunct_synth_chem/
• [Remarks] 理研ニュース (No.405 March 2015)
  • URL: http://www.riken.jp/~/media/riken/pr/publications/news/2015/rn201503.pdf